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儿童白血病

中国有儿童白血病(leukemia) 200万人,每年新发3万人~4万人。白血病分型目前采用MICM分型,即形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecular biology)分型(MICM classification)。儿童白血病以急性淋巴性白血病(acute lympho- blastic leukemia,ALL,95%)居多,亚型有ALL1,2,3之分(85%, 14%, 1%);依免疫学(immunology)分为T-ALL、B-ALL两大类。当外周血异常WBC >1012(1Kg)时即有临床表现。

一、 1.诊断  日本学者首先发现了人类T细胞白血病病毒(HTLV)。凡有发热、贫血、出血、肝、脾、淋巴结肿大者,均要高度警惕白血病。应及时作骨髓穿刺(bone marrow taps)涂片检查,当幼稚细胞(blasts,e.g.lymphoblasts,young lymphocytes; myeloblasts, promye- locytes)>0.25时,且有形态异常,可诊断白血病,一般幼稚细胞愈多,愈急性,愈恶性。依据细胞形态学(morphology)分型为淋巴性、非淋巴性(NL,20%)白血病两大类。临床危险度分组则是根据以上MICM分型和患者的临床资料把急性淋巴细胞性白血病(ALL)分成不同的危险度;大多分为标危组、高危组(即中间组)或高高危组,以期患者的复发可能性降到极低。

2. NL又分髓性(myelo- blastic) -M 0~7 ANLL。儿童慢性淋巴性白血病CLL)极少。      

合理的危险度分型是白血病个体化治疗的基石,白血病危险度分型基于精确的MICM分型和患儿临床表现。危险因素有:①诊断时白细胞水平(排除应用激素、输血等因素,治疗前白细胞最高水平)≥50×109/L(NCI标准);②诊断时年龄<1岁或≥10岁(nci标准);③t(12;21)>10岁、有纵隔肿物;⑥治疗[第1~7天泼尼松口服,第1天甲氨蝶呤(MTX)单药鞘注]第8天时,外周血幼稚细胞计数>1000/μl;⑦治疗第15天时骨髓缓解状态为M3;⑧治疗第33天时骨髓未达完全缓解;⑨诱导缓解治疗第33天和(或)第12周微小残留病(MRD)水平高。通常根据上述危险因素将ALL分为标危、中危、高危三型。

2009年是达尔文诞辰200周年和他撰写的《物种起源》出版150周年,达尔文的自然选择学说。Greaves等研究发现儿童ALL的发生是“二次打击”的结果——患儿初次染色体改变发生于胎儿期,出生后在儿童期再次发生遗传改变而发病。同卵孪生婴儿在母体子宫中发生致ALL染色体易位、基因融合的一致率为100%。Greaves等的假说已经由儿童血液标本突变基因多色探针单细胞分析所证实,也为解释为何部分出生后带有白血病染色体异常的新生儿发展成白血病,而大部分儿童却仍保持健康提供了理论依据。   

AML白血病复发的原因是白血病干细胞存在于骨髓中的特别场所,因而对抗癌药物具有抵抗性。白血病患者体内发现了25种存在于白血病干细胞中的分子,致白血病复发。这些分子包括白血病干细胞的细胞表面分子,制造白血病细胞时细胞增殖、生存所必需的激酶等及与核中干细胞肿瘤有关的DNA特殊结合蛋白质等。   

在目前已知的导致儿童患上白血 病及恶性肿瘤的诸多因素中,居家、游乐场所、玩具、家具乃至儿童衣物中的苯类物质超标是与疾病有着关联性的,接触各种射线、化学品、食品添加剂、防腐剂、 空气质量变差等都与肿瘤发病增高有关系。同时,将部分儿童白血病纳入大病救治范围,也促进了收诊量的提升。

2. 治疗  儿童ALL的现代治疗模式为个体化治疗:准确判断患儿个体的复发危险度,采取不同强度的治疗,这是提高化疗安全性的根本保障;根据早期治疗反应重新划分危险度,再给予不同层次继续治疗,这样既能避免过度治疗,也能防止治疗不足;根据危险度分型采用不同强度的治疗方案分型治疗;根据药物基因组学、药代动力学调整药物用量。   

联合化疗包括诱导、巩固、维持、强化和中枢神经系统、睾丸等髓外白血病预防等多个环节。儿童白血病的治疗以化疗为主,化疗的原则是多药联合和多疗程治疗,化疗强度及方案根据临床危险度分组而定。一旦确诊白血病即应根据细胞周期理论(theory of cell cycle, phase M1-G0-G1-S-G2; 细胞周期:有分裂能力的细胞,从上一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程)制定强烈诱导、缓解、巩固(intensive induction,remission & consolidation)化疗方案,给予联合、足量、间歇、交替、长期治疗。目前ALL常用VDLP、VLP、COAP、LASP、VDLD、COPD、DAE、CAM方案等。欧美日学者采用大剂量化疗+序贯治疗儿童ALL,治愈率达88%。达沙替尼单药治疗或与化疗联合在成人ALL治疗中获进展;白血病靶向治疗中,FLT3抑制剂联合化疗取得了良好的近期疗效。急性非淋巴性白血病(ANLL)常用DA、DA+ VP-16方案等。美欧学者应用DA方案创立了急性髓性白血病(AML)的联合治疗。目前国际上认为DA(柔红霉素+阿糖胞苷)是AML的标准诱导治疗方案,其他方案与之相比,治疗完全缓解(CR)率无显著提高。采用联合化疗+抗CD33单抗治疗老年人急性髓性白血病可获长期无病生存。AML诱导治疗时,在DA方案中加入克拉屈滨可改善患者生存。更强烈的化疗未必能真正提高治愈率,反而会增加与治疗相关的死亡率和继发第二肿瘤等危险,因此,需要既可以提高治愈率又能改善生活质量的新治疗方案。治疗方面进展快,专业性强,每1年~2年全国有开会修订治疗方案,因此患者要到各省市医疗中心专科去诊治,争取长期治疗3年~4年,使5年,10年无病生存率(disease-free survival/EFS;无事件生存率(event-free survival,EFS;无进展生存率(progression-free survival)增到80%~ 90%。微小残留白血病(minimal residual leukemia, MRL,>0.01%)/微小残留病(MRD)是导致白血病复发的重要原因。MRD检测是指导个体化治疗、预防复发和提高患者生存率的重要手段。有条件时要作基因检测,多药耐药(MDR)基因检测,有MDR者可辅以丙戊酸镁。要争取作同种异体骨髓移植(allogeneic,heterologous bone marrow transplantation,BMT),由于骨髓来源不易,价昂,能用脐血或外周血造血干细胞移植(umbilicus cord blood or peripheral blood hematopoietic stem cells trans- plantation)更好。在整个治疗过程中要注意中枢神经白血病(CNL)的防治(e.g.MTX, Ara-C,dexametha- sone,triple drugs intrathecal and/ or head radiation),否则最终必将复发,或者遗留脑萎缩(发生率70%)。目前国内广泛使用的骨髓移植起始于上世纪五六十年代,该术式要对患者进行“致死性”的预处理,即通过化疗完全清除淋巴细胞和骨髓细胞,优点是较好地实现了供体正常造血干细胞的完全植入,产生移植物抗白血病效应(GVL),缺点是间质性肺炎、感染等移植物抗属主病(GVHD)相关并发症发病率高,达70%~80%,因此被认为属于“高效高毒”。随后,1997年非骨髓治疗白血病出现,被称为白血病骨髓移植治疗的第一次革命,即在预处理中完全清除淋巴细胞,部分清除骨髓细胞,由此虽然GVHD有所降低,但发生率仍高达30%左右,被认为属于“高效减毒”。 白血病骨髓移植治疗或将进入“高效微毒新时代” 。

目前3年长期联合化疗(combined chemotherapy)可使90%白血病患者的寿命明显延长,但大多数化学药物却几乎不能通过血脑屏障,全身组织、中枢神经系统和睾丸迟早都易受到白血病的弥散性浸润(disseminated infiltration),这也是白血病难于根治和易于复发的原因。中枢神经系统白血病(CNL)-脑膜白血病临床常表现为颅内高压,脑膜刺激征,脑病征象(如迷昏、偏瘫、皮质盲、智力障碍),脑神经麻痹(如失明、耳聋、眼球活动障碍、面瘫)以及脊髓损害等。下丘脑受损可出现尿崩症。有时合并颅内出血,易短期内惊厥、昏迷致死。眼底常有视乳,头水肿,脉络膜渗出,浸润、出血,间或有中心出血性Roth斑点。患者脑脊液压力增高,外观清亮或微浊,红、白细胞增多(>5~10×106/L),有白血病细胞(blasts)出现,蛋白增高,糖消耗性减少或正常,氯化物正常。有时脑脊液异常是白血病发病和复发的首发表现。某些神经表现与治疗措施有关,如脑脊髓放疗和甲氨蝶呤鞘内注射,可致弥漫性坏死性白质脑病;长春新碱可致周围神经病和惊厥;鞘内多次注药可致截瘫。

儿童白血病无论是儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL),还是儿童急性髓性白血病(AML),疗效均显著优于成人白血病。现代儿童白血病的治疗目标已不再是单纯获得缓解,而是要争取长期的无病生存,提高生存质量。化疗作为儿童白血病最主要的治疗手段,其药物毒副作用严重影响疗效和患儿生存质量。因此,必须重视提高儿童白血病化疗的安全性,这需要精确的白血病分型、合理的危险度分型和现代治疗模式及手段。有效的支持治疗包括:预防及治疗感染;促进造血功能恢复,如输血、血小板支持治疗、适当应用粒细胞集落刺激因子。

白血病医院内感染:随着化疗强度的增加,小儿白血病的缓解率明显提高,患儿无病生存时间显著延长,然而其医院内感染却日渐增多。白血病患儿由于幼稚细胞大量增生,导致成熟粒细胞和淋巴细胞数量减少、质量下降,吞噬和杀菌功能受到抑制;同时确诊后都进行化疗致使骨髓受抑,免疫力低下,中性粒细胞减少或缺乏以及广谱抗生素的使用导致菌群失调均是导致医院内感染的危险因素。白血病患儿本身免疫低下及化疗药物的毒副作用,不仅免疫功能受抑制,而且还可使呼吸道、消化道等的粘膜受损,使病原菌容易在呼吸道、消化道感染或穿越屏障进人血液引发败血症,所以白血病患儿的感染部位与一般病人不同。在普通病房中白血病患儿医院内感染发生率很高,达50%,感染菌种多为条件致病菌:革兰阴性菌(G-菌)占50%、革兰阳性菌(G+菌)占30%、真菌占20%。而真菌以深部真菌感染最常见。在普通病房预防性应用抗生素并未减少感染的发生率,反而增加霉菌的感染机会。因此,没有明确的细菌感染迹象,不宜预防性应用抗生素,否则易导致原来长期和平共处的正常菌群感染,引起自身发病。白血病患儿由于ANC的减少或缺乏、激素等免疫抑制剂及广谱抗菌药物的应用,其侵袭性真菌感染的发生率明显增加,真菌感染已成为白血病化疗后主要并发症之一。目前真菌感染的确诊及治疗仍是一大难题,尤其是深部真菌感染。真菌感染早期确诊十分困难,这无疑增加了选择治疗时机的难度,因而在急性白血病患儿化疗的同时给予预防性抗真菌治疗是非常必要的。在真菌感染的高危患儿中,预防性使用抗真菌药,真菌感染的危险性明显降低,且不会引起其它不良后果。   

我国小儿白血病发病率大概在4/10万左右,目前至少有400万白血病患者,每年新增约4万名白血病患者,其中50%是儿童,并以2~7岁儿童居多。医学界至今尚不清楚儿童白血病的具体病因。但研究显示,遗传易感性和环境污染是两个高危因素,免疫力低下是诱因急淋患儿通过化疗,90%可以缓解,60%~70%可以治愈。5年存活率达75%~82%,低危急淋5年存活率高达92%。约30%病人需要骨髓移植治疗。2011年儿童急性白血病将全面推开免费治疗。    当骨髓穿刺涂片检查原始及幼稚细胞>25%时,白血病临床诊断成立。白血病一旦确诊后,还应进行免疫表型、细胞遗传学、分子生物学等相关实验室检查,即所谓的MICM分型,这对于指导个体化治疗和预后评估具有十分重要的作用。根据细胞形态、免疫表型、染色体、融合基因等检查及治疗反应将ALL分为低危组(标危组)、中危组及高危组。目前儿童急性淋巴细胞白血病低、中危组及急性早幼粒细胞白血病经过化疗的五年无病生存率已可达80%以上,故不需要进行造血干细胞移植。而其它类型的儿童白血病由于化疗效果较差,一旦确诊,在常规化疗的同时,应及早进行配型,条件成熟时进行造血干细胞移植。必须指出的是,应将白血病儿童转送到有条件的医疗单位进行科学的正规治疗,以免影响患儿预后,坚持规范治疗是白血病治疗成功的关键。儿童白血病的治疗(尤其是早期的强烈诱导化疗、巩固治疗等)应以儿童血液肿瘤医师为主,在规范化疗同时,积极诊断和处理可能出现的各种并发症。采用统一诊疗方案进行多中心病例登记,将患儿集中在三级医疗中心进行协作治疗,是国际上儿童白血病治疗取得很好疗效最为重要的成功经验之一。我院儿童血液肿瘤科为中国西部地区规模最大和实力最强的诊治儿童血液肿瘤疾病的重要基地。每年收治包括白血病在内的儿童血液肿瘤性疾病300余例,取得良好的治疗效果,儿童ALL的总体长期生存率在70%以上。

儿科著作 | 03-17 | 326
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