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儿童癫癎病临床知识

一、注意事项
①由于癫癎属于专科性较强的慢性发作性神经疾病,>24 h有两次或两次以上非激发的癫癎发作为癫癎。

②新.老病人不宜随便到一家医院就诊,更不能偏信广告、服单方、验方。应到正规医院就医,保存好资料,作好发作时间纪录,手机录像,并纵向随诊。

③首先要正规服药,控制住癫癎发作,需坚持长期规律服药,注意用药的个体差异性。

④抗癫癎治疗原则是: 用药从小剂量开始,逐渐加量,癫癎控制发作后至少2-3年,才逐渐减量、停药(至少半年-1年),治疗有效率占80%。

⑤不遵医嘱常常是治疗失败的原因。20%的癫癎病人经2~3种AEDs正规治疗1~2年以上,仍每月发作1次以上,可归为难治性癫癎。控制发作3年后20%有再发作。

⑥把药物放在儿童不能拿到的地方,以防误服;万一不慎误服,应及时彻底洗胃。

⑦着重以病人为中心,特别关怀癫癎病患的体格活动,饮食营养情况,日常生活  自理,语言沟通交流,受伤及儿童性格,情绪, 认知障碍问题等。

⑧癫癎忌口是不必要的,有啥吃啥,想吃啥就吃啥,每天鸡蛋一个,饮牛奶半斤,过多营养会长胖。

⑨儿童一旦被诊断癫癎后,其父母必然有心理反应。心理素质好的父母,往往能正确认识,正确对待。但不少父母却非常焦虑、抑郁。有的父母艰难地接受癫癎诊断,或偏执,或不能正确处理医患关系。

⑩防疫部门规定有热性惊厥、癫痫病史的儿童,禁止预防注射流脑、乙脑疫苗。但这样笼统的规定是不合理的。为预防癫癎病儿发生传染病,预防注射同样重要。在发作频繁期可暂延缓注射,待发作稳定1/2-1年后再行注射。疫苗接种后变态反应发生机率很小,1/200万

二、育苗接种

中国小儿神经专家共识:疫苗接种是提高机体特异性免疫力的可靠手段,对于大多数癫痫患儿疫苗接种同样安全可靠。虽然部分癫痴患儿可能存在诱发癫痢发作的风险,但一般不影响患儿的远期预后,因此,不应简单地把癫痫列为所有疫苗接种的禁忌证。如果癫痫诊断尚未明确,或癫痫发作尚未控制,或伴发其他进行性脑内疾病,应等待诊断明确,或癫痫发作完全控制半年以上,或原发病因稳定后再恢复正常疫苗接种程序。疫苗接种可引起一过性发热,全细胞疫苗更多见,可能情况下尽量选用无细胞疫苗,并需全面告知家长相关信息,取得知情同意旧。

三、接种禁忌

中国小儿神经专家共识:热性惊厥患儿原则上无预防接种禁忌。一些疫苗如三价灭活流感疫苗、肺炎球菌疫苗、百白破、麻风腮疫苗可能引起发热进而导致惊厥。其惊厥发生主要与自身遗传机制有关(如SCN1A、PCDH19等基因突变等),并非疫苗本身对大脑的直接作用。由疫苗诱发的热性惊厥与其他发热疾病诱发的热性惊厥,在发作严重性、复发率、远期预后等各方面均无明显差异。应告知家长一些疫苗可能引起发热并导致惊厥,但不必因此禁忌接种疫苗,否则,患儿将面临更大的风险,其预后可能更严重。

四、预防注射禁忌证

防疫部门经常将癫癎列为预防注射禁忌证之一;癫癎病人能否预防注射,这是家长经常询问的问题。为预防癫癎病儿发生传染病,预防注射同样重要。在发作频繁期可暂延缓注射,待发作稳定1/2-1年后再行注射。其原因之一是怕预防注射诱发癫癎发作,而家长又不理解,甚至要追究责任,要求赔偿。目前国家对疫苗有严格的质量控制及审核制度,疫苗的安全性是有保障的。当然注射疫苗(如百日咳菌苗,DTP,MMR)后引起某种反应是可能的。预防接种反应很多, 其中发热(1%~10%),抽搐(FS,AFS),疫苗接种后变态反应性脑病发生机率很小,仅1/30万-200万。因此家长要自行决定是否同意预防接种。对发生反应要有正确的认识和态度,不要过分害怕而遭致发生群体性癔病。但婴儿严重肌阵挛癫癎(Dravet 综合征,SCN1A gene mutation) 对疫苗敏感,常发热并导致惊厥,发生疫苗接种后变态反应,禁忌预防注射,应禁忌预防注射。

免疫功能低下[包括primary/congenital immune deficiency、secondary immune deficiency、human immunodeficiency virus (HIV) infected patients、chronic inflammatory diseases、rheumatoid diseases、glucocorticoid、immunosuppressive therapies、chronic kidney diseases、asplenic patients、hepersensitivity/allergy和acute severe illness],患儿PID患儿的疫苗接种应该在接种前进行仔细评估,以尽可能达到最大的保护效果,并避免不良反应的风险。遗憾的是对许多PID患儿而言,相当多的疫苗有效性和免疫原性、安全性和耐受性等信息因PID病例数量和种类繁多等原因,难以进行高质量的针对性研究资料,而许多疫苗的临床试验研究又把PID患儿排除在外,因此,本共识给出的建议更多是基于PID的属性和有限的临床资料做出的判断,而且还有很多内容没能覆盖到,包括如何对这些患儿进行免疫功能的评价、这些患儿在旅行前需进行的疫苗接种和注意事项等。基于PID患儿临床情况和免疫功能状态的复杂性,其疫苗接种应由疫苗接种医生与免疫科医生充分讨论和协商,根据患儿的具体情况而定。

五、抗癫癎药(AEDs)

癫癎发作的分类:分为局灶性癫癎发作与全面性癫癎发作两大类(8:2)。癫癎病因分类:分为症状性癫癎与特发性癫癎两大类(8:2)  。癫癎的发病机制多为神经细胞膜离子通道障碍,兴奋性和抑制性神经递质失衡。兴奋性神经递质分泌过多,GABA等抑制性神经递质分泌过少;神经网络异常。抗癫癎药物治疗是癫癎最主要的治疗方法,早期诊断,早期治疗,彻底治疗,长期合理的药物治疗,可使70%-80%的癫癎患者完全控制。选药的主要依据是癫癎发作类型及癫癎综合征患者的具体情况,并要充分考虑到药物的药代动力学特征及药物不良反应。局灶性癫癎发作选奥卡西平,左乙拉西坦,全面性癫癎发作选丙戊酸钠。

(1)丙戊酸(VPA,德巴金):丙戊酸钠可增加脑和脑脊液中GABA水平,从而加强抑制性神经递质的作用,而维生素B6是辅酶,使GABA合成增加;丙戊酸钠的疗效显著,对全身发作或未分类的发作的患者为第一线药物。丙戊酸钠耐受性好,保留率高,撤药发生率低。口服后肠胃吸收良好,1.6h达峰,90%与血浆蛋白结合,1 d-4 d达稳态血浓度,起效快,主要在肝脏进行代谢,并通过肝细胞内质网色素P450系统代谢从尿中排出,其生物利用度高(95%),半衰期 T1/2 9-17 h,血浆浓度24 h昼夜节律有变动,缓释剂变动小。缓释剂每日口服1次,血药浓度稳定,服药依从性高,尤其合适上学儿童。丙戊酸钠血浓度和疗效无很好的相关性。丙戊酸的抗癫癎谱:凡有无热惊厥2次即可诊断癫癎,并早期正规抗癫癎治疗,大部分预后还是好的。丙戊酸钠不论癫癎是原发性的、继发性的、全身性、局灶性,或局灶性、继发性全身性癫癎以及光敏感癫癎,良性中央.颞区灶性癫癎,或者未定型、混合型癫癎等,均可首选丙戊酸,且疗效好。丙戊酸钠对癫癎综合征如婴儿痉挛,Lennox-Gastaut综合征,肌阵挛,Draver综合征,失张力发作,强直性发作及失神等类型均有效。丙戊酸钠单药治疗1年,癫癎完全控制率在44%-53%以上,单药治疗2年完全控制率在65%-75%以上,82%无需改药,75%的病人达到1年缓解。疗程愈长,复发率愈低;对复杂热性惊厥,FS plus也有效。丙戊酸钠可与托吡酯等联用治疗难治性癫癎,合用可保持体重。丙戊酸有致体重增加(5%-10%),对认知功能影响小。丙戊酸钠于服后3个月-6个月应复查肝功,10%可有一过性ALT、AST及血氨升高。肝细胞合成、转化肉碱有先天缺陷,或继发于服VPA后的肉碱缺乏,遂引起线粒体内长链β-脂肪酸氧化障碍而发病有关。可给抗氧化的L-肉碱(维生素BT,维生素B13,L-carnitine, 1g,3/d);加以防治肝功能损害并减肥。总的来说,丙戊酸钠是广谱AED,疗效可靠且安全。2001年的结论是丙戊酸钠无其它药可挑战它。德巴金缓释片每粒0.5 g,可每日服1粒;德巴金口服液 :300 ml/瓶,0.2 g/5 ml。尽管在过去20年中,大量新的抗癫癎药不断涌现,但是经典的抗癫癎药丙戊酸钠(德巴金®)仍是治疗各种癫癎的标准药物,其安全性及有效性在经过45年以上的临床使用后得到充分证实。德巴金几乎不加重任何类型癫癎发作,认知影响最小。

(2) 左乙拉西坦(开浦兰):0.25g/片×30片/盒, 0.5g/片×30片/盒, 20-40mg/kg.d 分每日早上/睡前口服。开浦兰2007年进入中国;至今全球已治疗癫癎累计超过300万人年,欧美国家持续位居新型AEDs市场的首位。LEV选择性与中枢突触囊泡-SV2A结合,具有抑制点燃效应及抗癫癎作用。LEV它呈理想的线性动力学,口服吸收迅速而完全,2d快速起效,半衰期6h~8h,95%(2/3以原型)经肾脏排出(2 d),不依耐细胞色素P450,与其他AEDs(VPA,TPM)无相互作用。耐受性高,不良反应少,可有嗜睡、头晕、食欲不振等。性价比(E/C)高。LEV用作儿童局灶性发作的添加治疗,LEV可作为癫癎新诊断病例的一线用药。10年用药后总的来说,LEV安全、起效快,耐受性好,对认知功能影响小,有脑神经保护作用, 保护线粒体功能,无肝、肾、血液方面不良反应, 体重不增减,皮疹发生率低,疗效好,治疗指数高,生活质量好,比其他6种传统AEDs,8种新型AEDs优越,接近于理想的AEDs。LEV治疗首日无发作率15%,2日、3日无发作率80%。LEV治疗单药治疗局灶性癫癎1年,无发作率在73%以上。LEV治疗难治性癫癎1年无发作率26%。1年保留率70%,。LEV治疗各型癫癎有效率:全面性强直阵挛发作64.2%,局灶性癫癎60%,肌阵挛60%,失神44%。中国抗癫癎协会中国第一部癫癎诊疗指南中, LEV开始被推荐用于局灶性癫癎发作和继发全身发作的理想的首选添加治疗药物,添加治疗联合用药。可用于各种类型的全面性发作的单药治疗;小结:LEV 10年用药后结果显示LEV安全,广谱抗癫癎发作,疗效好于或不亚于任何AEDs,生活质量高,体重不增减,2d起效,用药后对认知和生命质量有好的影响。

(3) 托吡酯(topiramate, TPM,Topamax,妥泰): 具有多重抗癫癎机制:阻断电压依赖钠通过,起依赖状态阻滞作用;增强GABA-α受体作用,起GABA ergic神经递质抑制效应;钙离子通道拮抗作用;碳酸酐酶抑制作用,抑制脑脊液生成。另外它还有神经保护作用,以防治缺氧造成神经元坏死及脑室周围白质软化(PVL)。托吡酯口服后吸收好,不受饮食影响,与蛋白结合率低,易通过血脑屏障(BBB),半衰期平均21 h(小儿15h),生物利用度80%,TPM 20%在肝内水解,不伤及肝功; 80%自肾脏排出,很少蓄积。药品质量是好的。TPM呈线性药动学,血药浓度随剂量增加而增高,每天1-2次服药,4天后达稳态血药浓度。一般不必监测血药浓度(因与疗效无关)。TPM属轻度肝酶诱导剂,可与任何AEDs联用,一般不必调整剂量。不同抗癫癎机制的两药同用,有疗效增加作用。TPM可降低VPA血药浓度,CBZ可降低TPM血药浓度。TPM单药治疗1年,完全控制率在75%以上。临床用于治疗局灶性发作、继发全面性发作的添加治疗,乃至2岁以下婴幼儿(如癫癎性脑病)的治疗,最后发展到各种类型癫癎的单药治疗,2003年已上升为一线药物,为新发或新诊断病人的首选药之一。为使病患适应托吡酯,宜采用慢速加量法;快速加量,剂量过大时,药物不良反应较多。儿童初始剂量为0.5 mg-1 mg/(kg•d),每周加量0.5 mg-1 mg/(kg•d),4周~8周加至评估剂量(3~6 mg/(kg .d)。特殊综合征(婴儿痉挛)例外,一般不超过20 mg/(kg•d)。再加大剂量,疗效不会更大,且可带来不良反应增加。 制剂  托吡酯(妥泰®)硬质明胶胶囊,内装有白色或类白色包衣216个小球,25mg规格60粒/瓶。25 mg散剂胶囊可以整个吞服,也可以打开,将内装的无色无味超微细粒,象调料一样撒在冰激淋、稀饭等软性食物上,这样大大地方便了不能吞咽片剂的儿童患者。总的来说,TPM治疗癫癎是安全.有效的,不肝、肾、血损害,但有起效慢及认知障碍缺点。

(4) 奥卡西平(oxcarbazepine,OXC,Trileptal,曲莱):它是在卡马西平结构的10位上,加上酮基而研究成的卡马西平替代新药。它在肝脏内,部分转变为单羟衍生物(MHD)而起作用,它具有强力钠通道阻滞作用,增加K+外流,激活钙通道及GABA受体,不经P450代谢,仅有轻微肝酶诱导作用,不自身肝酶诱导。小儿奥卡西平(曲莱)混悬口服液: 60mg/ml,250ml。剂量:15-30mg/kg.天. 剂量:   毫克mg /   毫升 ml/日,分每日早上/睡前口服。成人奥卡西平0.3g/片×20片/盒,0.3~0.9 g,1-2/d。奥卡西平口服,吸收好,起效迅速,呈线性代谢,耐受性好,不良反应比卡马西平低,认知影响最小,且安全,不肝、肾、血损害。奥卡西平口服液用于>1月婴儿。奥卡西平可增加PB、PHT的血药浓度,VPA可减少它的血药浓度。可快速增量,可首选单药用于难治性局灶性发作,或局灶性、继发性全身性癫癎;还可治疗全身性强直阵挛发作。该药与卡马西平一样也能阻断电压依赖的钠通道,在体内迅速代谢成活性代谢物而起效。母药易被消化道吸收,达峰时间为1 h,半衰期为1h-2.5 h,蛋白结合率为67%;而其活性代谢物的达峰时间约为8 h,半衰期为8h-10h,蛋白结合率为38%(因而其结合部位处的药物相互作用小)。母药和活性代谢物在体内主要以非氧化反应清除。该药的有效血药浓度为3 mg/L-32 mg/L(平均为18 mg/L),当血药浓度达到35 mg/L-40 mg/L时,出现副反应较多。单药治疗1年,癫癎完全控制率60%~90%,难治性癫癎完全控制率42%。另外它还可用于三叉神经痛、糖尿病神经病、躁郁症。副作用轻于卡马西平3/4,皮疹发生率2%,可有低钠综合征(血钠<125 mmol/L),占2.5%等。不良反应:共济失调,头晕,疲劳,恶心,失眠,复视。

(5) 拉莫三嗪(Lamotrigine, LTG,Lamictal,利必通): 拉莫三嗪它能在突触前膜阻断电压依赖性钠通道而减少钠内流,稳定神经元细胞膜,并抑制谷氨酸、天门冬酸释放以及GABA分解而止惊。它在肝内转化,由肾清除。与白蛋白结合少,生物利用率55%,不诱导、也不抑制肝酶,与其他AEDs合用,不影响其他药物的血浓度,因而不需调节药物剂量。半衰期30 hr,肝酶诱导剂可缩短它的半衰期,而肝酶抑制剂(如VPA),则可抑制拉莫三嗪的代谢,延长它的半衰期。它属于非镇静性广谱AED,可作为>2岁儿童原发性的、继发性的、全身性、局灶性,或局灶性、继发性全身性癫癎各型癫癎以及难治性癫癎(包括失神,光敏感癫癎,LGS,West S)的添加治疗(如VPA +LTG);与>12岁儿童的单药治疗。拉莫三嗪治疗无效的比例显著低于卡马西平;LTG拉莫三嗪对于局灶性发作的患者可考虑为第一线药物。LTG单药治疗1年,完全控制率在60%以上;3个月疗程有效率40%,10%停止发作,3年控制率达70%。它没有明显镇静作用,慢速加量安全性良好,依从性高,耐受性比卡马西平好,有抗叶酸作用,不良反应有皮疹,共济失调,头晕、恶心、复视等,对认知功能与情感影响小,对体重增加少,生活质量好。治疗儿童及成人失神发作,拉莫三嗪在服药1个月,6个月和18个月后无发作方面,优于乙琥胺和丙戊酰钠。对耐药性局灶性癫癎使用拉莫三嗪添加治疗,结果发作减少>50%比对照组有效。LTG与VPA / LEV合用,疗效良好。对妇女体重与情感影响小,育龄妇女可用拉莫三嗪。拉莫三嗪普通片50mg/片。宜缓慢加量, 小儿初始剂量:0.15 mg/kg,1/d ,1~2wks,0.3 mg/kg,1/d,1~2 wks,up to 2~15 mg/(kg.d)。最大量要小于0.2 g/d。用量: 1/5片-10天,1/4片-12天,1/3片-12天,1/2片-12天,1片-12天,2片/天-12天,3-4片/天~3年; 睡前服。皮疹率2%(HLA B1502,B38)。告知有皮疹立即停药。)6.告知家长,抗癫癎老药如:苯巴比妥,苯妥英钠,卡马西平,婴幼儿,儿童不适宜使用,宜选用丙戊酸钠或抗癫癎新药。药品说明书用法往往滞后于文献,医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内,说明书之外的用法是合理的(FDA)。

六、抗癫癎药剂量

(1)丙戊酸钠(镁):德巴金缓释片0.5g×30片/盒,德巴金口服液:300 ml/瓶,0.2 g/ 5 ml。剂量:20-30mg/kg.天.分每日早上/睡前口服。+ 维生素B6 20mg/天。

(2)左乙拉西坦(开浦兰) 0.25g/片×30片/盒, 0.5g/片×30片/盒,口服液 100mg/ml:  20-40mg/kg.d分每日早上/睡前口服。

(3) 托吡酯(妥泰)散剂胶囊25mg/粒,60粒/瓶。剂量:2-4mg/kg.天.睡前口服。

(4) 奥卡西平0.3g/片×20片/盒。剂量:15-30mg/kg.天.分每日早上/睡前口服。奥卡西平(曲莱)混悬口服液: 60mg/ml,100;250ml。剂量:15-30mg/kg.天.剂量:  毫克mg /   毫升ml/日,分每日早上/睡前口服。告知有皮疹立即停药。

(5) 拉莫三嗪(利必通):50mg/片×30片/盒。剂量:2-10mg/kg.天.睡前口服。宜缓慢加量: 1/4片-12天,1/3片-12天,1/2片-12天,1片-12天,2片-12天,3片/天2~3年;睡前服。皮疹率2%(HLA B38)。告知有皮疹立即停药。

(6)婴儿痉挛: ACTH. 25-50U/ d, IV.10-14d;甲泼尼龙20mg/kg.d,IV.3d.

泼尼松10mg/天. 50天;Vit B6  50mg/kg. d. 7d。左乙拉西坦+托吡酯3年。

感言:

时光流转,自2017年1月3日起,我 肖侠明也从华西第二医院儿科退休了。我自1957年9月15日至2017年1月3日,有幸一直在华西妇产儿童医院儿科从医执教60年。在长期的医、教、研工作中,诊治小儿病患数以十万计,特别是对小儿神经疾患及疑难杂症积累了许多有益的诊治经验和教训。我愿在我有生之年,脑子不糊涂,身体还行的情况下,继续为我的新老病患贡献心智,做好个性化服务,如此双赢,何乐而不为?

临床文献 | 03-17 | 332
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