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第六节 颅脑畸形

第六节   颅脑畸形


中枢神经系统畸形(CNS malformations)是指中枢神经系统颅脑结构的先天发育异常(congenital anomalies)。大多于出生时即被发现,少数出生后逐渐明显。中枢神经系统畸形在自然流产中发病率为20/l 000,占染色体异常中之40%,胚胎危险率3/1 000,出生时发病率为15~110/万/年(或1/75~150),占各种畸形中之5%~20%。病死率60/万。中枢神经系统畸形是小儿死亡的重要原因,生后第一年死亡率达1 000/万。许多中枢神经系统畸形经常造成小儿智体残疾,甚至终身,给家庭和社会带来很大不幸,因此如何防治中枢神经系统畸形,特别是产前宫内诊断,对计划生育和优生、优育,均有重大意义。


一、病因和发病机理


畸形病因分遗传因素(genetic factors),环境因素(environmental factors)两个方面,大多为基因异常,致畸因子(teratogenic agents)促使基因突变或基因与致畸因子相互作用所致。基因自发或者继发突变后,DNA分子序列发生变异,致使某一酶或某一多肽链发生改变,因而产生形态畸形(dysmorphology)和功能异常。单基因缺陷的遗传方式是通过常染色体显性(AD)、隐性(AR)或性连(XL)遗传。有的畸形是多基因联合作用的结果,多效性基,因或基因多效性现象具有亲多种组织性,致发生多发性畸形。常染色体数目畸变(如多倍体、异倍体)和结构畸变(如断裂、易位、缺失,倒错、重复),因损害较多基因,故易造成多发性畸形。人体22对常染色体中,任何一个染色体均可出现畸变而发生染色体综合征,其中不少都合并有中枢神经系统畸形。环境致畸因子于妊娠早期(3个月内)作用于母体,可使胎儿发生中枢神经系统畸形,例如:

(一)化学制剂  致畸剂有醇类、有机汞等,它们多是致畸的启动因子。

(二)药物  致畸药物有沙利度胺(thalidomide, 反应停)等。传统抗癫癎药都可能导致胎儿畸形,尤其多药治疗、剂量偏大时;危险性由高到低的顺序是:PB>PHT>CBZ>VPA>TPM>LTG >LEV。 叶酸拮抗剂,氨基喋呤可致无脑、脑积水、脑发育不全。阻碍DNA合成甲的抗病毒药物如利巴韦林可致大小脑发育障碍。甾体类避孕药可致脊柱裂、无脑畸形,因此不宜盲目保胎。

(三)放射、电离辐射  可致小头、颅缺损、脊柱裂。

(四)感染  某些病毒可致生殖细胞感染或遗传传递,干扰神经元分化而致畸。例如:① 弓形虫(To)可致脑钙化、智差、脑积水、小头。② 风疹(R)病毒可致慢性脑炎、小头、智差、脑瘫、耳聋、白内障等。③ 巨细胞病毒(C)可致小头、脑钙化、智差、视听缺陷。④ 单纯疱疹(H)病毒可致脑炎、小头、大头、脑钙化,智差。水痘一带状疱疹病毒可致大脑发育不全,脑脊髓炎。亚洲流感病毒可致无脑。⑤ 肠道病毒(E)也可致脑畸形。⑥梅毒(S)、艾滋病、可致智差、耳聋等。将这6种感染可概括为“TORCHES”一词(acronyms)。

(五)母体疾病和胎膜胎盘疾病  母患糖尿病可致胎儿无脑、小头、脑膨出及巨大儿。甲状腺机能亢进可致小头。孕母进食患薯萎病的薯类或含龙葵素的发芽土豆,胎儿可致无脑、脊柱裂。母亲有营养不良和维生素缺乏症亦可致畸。维生素A过多症(>4000 U/d)可晚期致畸。缺锌可致神经管分化不良性畸形和智差。

人胚胎期发育过程可分为细胞发生(2周内),组织发生(3周~4周)和器官发生(4周~8周)三个时期。人胚18天背部中央一部分外胚层细胞增生、集合为神经板,以后逐渐演变为神经嵴和神经沟,至24天形成神经管,25天~27天时前、后神经孔关闭。神经管头端大,于第4周出现三个脑曲,形成前、中、后三个脑泡。至第5周前脑泡发育成端脑和间脑3中脑泡变化不大,形成中脑;后脑泡形成后脑(桥脑、小脑)和末脑(延髓)。神经管尾端则形成脊髓。如前所述,许多内外因素能使中枢神经系统的发生、发育、分化出现紊乱、停顿或抑制,因而产生种类众多、轻重不等的畸形或缺陷,诸如神经组织不发育、发育不全、发育不良、发育异常等。环境中许多因子可促发基因突变而致畸,故称作致畸因子(teratogens),致畸因子致畸最敏感的时期是组织和器官发生期,其次是细胞发生期的7天~9天。中枢神经系统畸形种类多、病情复杂。


二、诊断与鉴别诊断


中枢神经系统畸形类型很多,轻者不影响正常生活或仅解剖结构变异,无临床意义。重者可致死胎、生后早死或明显功能障碍。大多为单发畸形,多发性占1/4。畸形的类型与致畸的时间有一定的关系。常染色体综合征的最后确诊有赖于染色体核型分析和显带鉴定。凡有多种畸形或异常的病例,均应争取作染色体检查,以期发现常染色体综合征。并从其亲属中检出杂合子,以利于对子代遗传性疾病作出预测。由于此病常常难以治疗,故应争取作好产前(出生前)早期(14周~20周)诊断,防止常染色体综合征病儿的出生,以保证优生,提高入口质量。

(一)细胞发生异常

  1. 基因缺陷、先天性代谢异常  如氨基酸、脂、糖代谢的某种异常,常损及中枢神经系统造成智力低下,苯酮尿症是典型代表。

  2. 染色体缺陷、先天愚型(21三体综合征)、5P-综合征是典型代表。

  3. 细胞器缺陷  溶酶体病  如脑脂质沉积病系溶酶体中水解酶缺陷,致鞘脂蓄积于溶酶体内,引起神经细胞功能障碍。


(二)组织发生异常

  1.神经皮肤综合征(neurocutaneous syndromes),又称斑痣性错构瘤病(phakamatoses),这是先天性前脑(forebrain)背部中央一部分,外胚层(ecroderma)细胞增生、发育异常,而形成的一类神经、皮肤综合病征。包括结节性硬化,神经纤维瘤病,脑三叉神经血管瘤病,失禁失调症等40余种,其中最常的是结节性硬化。

  2.结节性硬化(tuberous sclerosis, Von Recklinghausen disease, 1863)

本病因9q34(TSC1)或16P13.3(TSC2)基因缺陷(defective gene)致错构素(hamartin)或结节素(tuberin)形成不良所致。属常染色体显性(AD)遗传病,患病率1/万~1/1.7万,男多于女。主要表现为皮损,癫癎及智力低下。出生后即可有皮肤色素脱失斑,年长后有增大、增多趋势。4岁后90%有面部皮脂腺瘤,实际上系面部血管纤维瘤。前额可有斑块。皮肤上还常有咖啡牛奶斑(cafe-au-lait spots, >0.5 cm×6个)。

诊断  病人1岁即常有癫癎发作,大部分以癫癎起病,而由医生体检确定为本病。癫癎表现为婴儿痉挛,局灶性发作及全身强直-阵挛等。同时常有不同程度智力低下。大脑有皮质结节,室管膜下结节,因而脑CT能证实脑室周围多发性钙化斑,但MRI可漏诊(missed diagnosis)。

 2012年国际共识诊断标准(diagnostic criteria)。主要表现(major   features):1.皮肤色素脱失斑(hypomelanotic macules ,≥3, at least 5-mm diameter),2. 面部血管纤维瘤(facial angiofibroma,≥3 or fibrous cephalic plaque)≥3) , 3. 指甲纤维瘤 (ungual fibroma≥2), 4.沙鱼斑(shagreen patches),5.多发视网膜错构瘤(multiple retinal hamartomas),6.皮质结节(cortical dysplasias), 7.室管膜下结节(subependymal nodules), 8.室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma), 9.心脏横纹肌瘤(cardiac rhabdomyoma), 10.(肺脏)淋巴血管肌瘤病(lymphangioleio- myomatosis (LAM,因而可有咯血), 11.血管肌瘤(angiomyolipomas ,≥2)。

 次要表现(minor features):1.皮损(“Confetti” skin lesions,2.牙齿釉质凹陷(dental enamel pits (>3),3.口内纤维瘤(Intraoral fibromas,(≥2),4.视网膜无色性斑块(retinal achromic patch,5.多发肾囊肿(multiple renal cysts),6.非肾错构瘤Nonrenal hamartomas。凡二项主要表现或一项主要表现加二项次要表现,可确诊。凡一项主要表现加一项次要表现,可诊断(probable TSC)。凡一项主要表现,或二项次要表现possible TSC。

 3. 神经纤维瘤病(neurofibromatosis, Von Recklinghausen disease, 1882)致病基因( pathogenic gene: NF1)定位于17q11.2,type 2, (NF-2) 致神经纤维素(neurofibromin)生成障碍。NF2位于22q12,tumor- suppressor gene'致Merlin生成障碍而发病,AD遗传,I型病人有牛奶咖啡斑(青春期>15mm),腋下、腹股沟雀斑(freckling),进行性皮肤多发作纤维瘤样结节,骨发育不良(bone dysplasia),长骨骨皮质变薄及视神经胶质瘤,虹膜错构瘤等。II型病人有双侧听神经瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、晶体混浊等。因而常伴发癫癎。

 4. 脑三叉神经血管瘤病(encephalotrigiminal angiomatosis, Sturge-Weber- Dimitri syndrome: 1847) 常染色体隐性(AR)遗传,基因尚未定位,病人有三个类型,常有面部三叉神经分布区域的血管痣(vascular nervus),2岁后易有对侧(contralateral)癫癎、偏瘫、肌肉萎缩、青光眼(glaucoma)以及智力低下等。脑内软脑膜可有血管瘤,脑CT可发现颅内钙化斑。

 5. 失禁失调症( incontinentia pigmenti,Bloch-Sulzberger-Siemens综合征,真皮变性黑变病(melanosis coria degeneration))致病基因定位于Xq28,大多数为X染色体NEMO基因失常,呈性染色体显性(XD)遗传,男性患病为主。女性散在性病例为XP11.21所致,病人于出生2周后发病。有皮肤疱疹, 浅形大小疱性皮损,色素沉着以及伴眼,骨骼和角质生成障碍,20%伴癫癎,瘫痪及智力低下等。65%血中嗜酸性粒细胞增多(eosinophilia)。

 6. 视网膜小脑血管瘤病( retino-cerebellar angiomatosis) AD,3p25,有视网膜、小脑、大脑、脊髓及皮肤血管母细胞瘤,易出现小脑功能失调,颅内高压,红细胞增多症。

 7. 共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia,A-T,Luis-Bar病) AD,11q22~23,有小脑变性,球结膜、面部毛细血管扩张,易出现小脑共济失调,眼球运动障碍,舞蹈症,智差及反复严重感染(体液、细胞免疫缺陷)。


(三)器官发生异常  以神经管缺陷(nerve tube defects,NTDs)或闭合不全畸形为最常见。

 1. 大脑畸形

(1) 无脑畸胎(anencephalus):因神经管头端闭合障碍所致,颅盖骨、头皮缺如,大脑全部或前部缺如,致头顶平坦,脑干小脑裸露,常为死胎,或生后一周内死亡。

(2) 脑穿通(porencephaly): 由先天发育异常或后天因素所致,由先天发育畸形所致者,常为二侧性。大脑、苍白球发育不全,致大脑某叶呈裂状囊腔,常与扩大之侧脑室和蛛网膜下腔交通,CT显示清楚,脑实质内有一裂缝或漏斗状囊腔,漏斗之颈部与侧脑室相通,病变常于大脑中动脉分布的Sylvia沟。常有严重脑损害、智差、脑瘫、去大脑强直;30%症状体征轻微。

(3) 积水性无脑(水脑畸形,hydranencephaly):由颈内动脉梗死或感染所致,表现为侧脑室高度扩张和双侧大脑皮质的严重破坏,剩余的脉络丛继续产生脑脊液,造成巨头畸形。水脑畸形者脑中线和正常的丘脑仍存在,这是与前脑无裂畸形的鉴别要点。有脑萎缩,积水性囊肿,惊厥、去大脑强直。

(4) 脑积水(hydrocephaly): 常因散发性或遗传性(AR或XL Xq28) 中脑导水管阻塞、狭窄等畸形所致,中脑导水管狭窄显示第三脑室扩张(正常≤2 mm)和侧脑室扩张,但第四脑室正常。

(5) 巨脑(magalencephaly): AD,头围和脑重超过同年龄、性别、平均值的2.5标准差(SD),新生儿大于36cm~37cm,脑室正常或轻度扩大。

(6) 小头畸形(microcephaly): AR,1q31~32.1,18q21.1 .头围小于同年龄、性别平均值的2. 5标准差。前囟常早闭,大脑(尤额叶)发育差,故智力低下。

(7) 脑裂(脑裂性孔洞脑,schizencephaly): AD,为胚胎的4~6周神经外胚层和中胚层发育障碍,导致神经管闭合不全所致,脑裂是颅脑胚胎发育时脑裂从侧脑室向脑膜扩展时的一种神经元移行障碍,这些裂隙内衬以灰质。常伴有其他的发育障碍,包括灰质异位,胼胝体发育不良,透明隔缺乏,蛛网膜囊肿,巨小脑延髓池,和钙化。临床常伴有脑的发育异常,可合并其他先天性畸形。MRI:是脑裂是否内衬以灰质,这对于脑裂性孔洞脑是具有特异性的。

(8) 前脑无裂(holoprosencephaly): AD,AR。由于胎儿期前脑未分裂成大脑半球或脑裂。病变可分为无叶前脑无裂畸形(最严重)、半叶前脑无裂畸形(产前很难与无叶前脑无裂畸形相鉴别)和有叶前脑无裂畸形(较轻)。无叶前脑无裂畸形显示为小头,无胼胝体。头型如猴头,独眼或两眼距过宽,鼻发育不良,上唇裂,面骨发育不良。

(9) 脑膨出(encephalocele):  脑组织自颅裂处膨出,形成实性肿物,常位于颅顶或颅底中线附近,特别是枕骨鳞部,如枕骨裂露脑畸形(iniencephaly)。脑膜膨出(meningocele) 是指硬脑膜和蛛网膜突出于由于颅裂畸形导致的颅骨缺损之外,内含脑脊液,并与蛛网膜下腔相通;该畸形均发生于中线区,70%发生于枕部。颅内容物通过颅骨缺损疝出于颅腔之外,是本病的特征性表现。CT不仅可显示颅骨缺损的形态,还可显示膨出物的组织结构。

(10) 胼胝体发育不全(agenesis of the corpus callosuns): AR或XL。由大脑两半球连合纤维构成的胼胝体发育不全时,临床表现并无特异性,甚至1 5%无症状。胼胝体发育不良包括“完全缺如”和“部分缺如”。胼胝体发育不良经常伴第三脑室上移、两侧脑室分离,亦可合并颅脑其他畸形。临床可有癫癎、智力低下等表现。脑CT可显示嘴、体、压、膝、尾部缺陷征,双额角远离而狭小及侧脑室、三脑室扩大。

(11) 透明隔发育不全(agenesis septi pellucidi): 可出现智差、惊厥、痉挛性瘫痪。有时透明隔形成囊肿,称第5脑室,或向后扩展称第6脑室,脑CT可诊实。系正常解剖变异。

(12) 局限性大脑皮质发育不全(focal cortical dysplasia,FCD),脑细胞结构异常(cytoarchitectanic abnormalities):如局限性额叶、顶叶、颞叶发育不全。有别于生后继发性局限性脑萎缩。神经元移形异位(neuronal migration disorder,NMD): 包括无脑回、巨脑回、多小脑回(灰质内衬的脑裂是多小脑回的特征性表现)及灰质异位等。常于MRI时发现,常为难治性癫癎的原因。


 1) 脑回畸形 指脑回宽、扁。脑回宽多在顶枕部,脑回扁多位于额部。大脑皮质结构异常,常见不成熟的神经细胞。白质中常发现异位的神经细胞。

 2) 无脑回畸形 (缺脑回, lissencephaly,Xp21.3)  指大脑表面光滑,无脑回结构;无脑回畸形患儿在新生儿期常有小头畸形和轻微面部异常,以后表现出智力落后。CT主要表现为皮层增厚,白质减少;两侧裂变浅,呈“8”字形表现。

 3) 巨脑回 是由于脑代谢障碍引起皮质细胞发生层状坏死,坏死区起屏障作用,因此较晚发生移行的神经元受阻而不能形成正常脑皮质,导致脑皮质增厚,脑回增宽,脑沟裂变浅,脑室扩大。存活者常有智力低下和癫癎。CT平扫:显示脑回明显增厚,脑白质减少,部分大脑皮质缺乏沟回。

 4) 灰质异位(heterotopia): 分皮质下灰质异位, 脑室周围室管膜下灰质异位及带形灰质异位等。

2. 小脑畸形

(1) 小脑发育不全(cerebellar hypoplasia): AR。小脑半球发育不全有躯体共济失调、意向性震颤,肌张力下降、眼震、构音不良等。蚓部发育不全有平衡失调,步态蹒跚、姿势性震颤、闭目难立,语言障碍等。脑CT易证实诊断。

(2) 小脑扁桃下疝畸形(Arnold-Chiari畸形): AD。是一种先天性枕骨大孔区的发育异常,颅后窝容积变小,小脑扁桃体和延髓伸直疝入枕骨大孔、颈椎管内,第四脑室亦下移,小脑延髓池变窄,后组脑神经受压,易出现柠檬头,脑脊髓脊膜膨出、脑梗阻性积水、颅内高压、共济失调,眼震等。脑CT、MRI可确诊,

(3) 小脑蚓部发育不全(Dandy-Walker综合征): AR,3q。有小脑蚓部发育不全或缺失,第四脑室正中孔侧孔闭塞,而致第四脑室囊状或憩室样扩大,囊肿壁由后髓帆组成,包括室管膜、胶质、小脑、软脑膜及蛛网膜等组织;颅后凹小脑延髓池扩大,小脑延髓池与第四脑室相交通(正常小脑延髓池宽度2mm~10 mm),小脑被推向外上方,常并有脑积水。脑CT、MRI可确诊。

3. 脊髓畸形 (1) 脊髓积水: 脊髓中央管扩张,重者可产生脊髓压迫征,脊髓MRI检查可证实。(2) 脊髓纵裂: 脊髓胸腰节段纵裂分为两支,易出现截瘫、膀胱功能障碍。MRI可证实诊断。

4. 脑、脊膜畸形

(1) 脑、脊膜膨出(meningocele,myelocele): 脑、脊膜、神经纤维自颅裂,脊柱裂处膨出,形成囊肿,内含脑脊液,透照时呈红色,常位于枕部和腰骶部。

5. 颅骨、脊柱畸形

(1) 颅骨裂和有关畸形: 由神经管闭合不全所致,颅顶或颅底中线因骨化缺陷而裂开,常伴脑膜、脑膨出或露脑,少数呈隐性。

(2) 颅狭小 即狭颅症(craniosynostosis): AR,7p21.2~3。因颅缝骨先期接合而颅缝早闭,致颅骨和脑发育受限,形成颅内高压和头形异常,如舟状头(矢状缝早闭),短头(冠状缝早闭)、尖头(冠、矢缝早闭)、斜头(一侧冠状缝早闭)、三角头(额缝早闭)。宜早期作颅骨松解术以助大脑发育,避免诊断小头畸形而放弃诊断。

(3) 枕骨大孔区畸形: 枕骨大孔区及附近枕骨、上颈椎的畸形,除前述的小脑扁桃下疝畸形外,尚有扁平颅底,环枢椎脱位等。

(4) 脊柱裂和有关畸形(spina bifida): AD或AR。为神经管闭合不全,致脊椎管椎板完全或部分未闭,常伴脊膜脊髓膨出,脊髓外翻,易出现截瘫和大小便失禁,常位于腰骶部。有时为隐性(可致遗尿症)。病区皮肤可有毛发、色素沉着,脂肪瘤或皮毛窦。X线或CT可鉴别诊断。

(5) 脊柱畸形: 有脊椎发育异常,脊椎侧凸、前凸、后凸,椎管狭窄等。

(四)面部畸形

1、面部畸形:诸如面部不对称,面受压(扁脸),头颅骨、面骨发育不全,眼距过远,小下颌骨、面骨发育不全等。猴头样头面见于前脑无裂畸形。

2、眼部先天畸形:包括无眼畸形、小眼、囊性眼球、隐眼、先天性白内障、虹膜缺损、角膜混浊、先天性上睑下垂、青光眼以及眼眶畸形等。

3、耳部先天畸形:包括耳廓缺失、外耳道闭锁、副耳廓,巨大、小耳等。

4、鼻畸形:包括鼻孔闭锁,鼻裂,副鼻及鼻中隔穿孔等。

5、口腔畸形:包括唇、腭裂、腮裂、腮瘘、腮囊肿、巨口畸形、小口畸形、小唇畸形等。口腔颈部附近可有淋巴水囊肿及颈淋巴管阻塞综合征。

 (五) 中枢神经系统畸形综合征

全身畸形以中枢神经系统畸形最多,占10%。神经系统畸形综合征亦甚多。除染色体综合征经常伴有中枢神经系统畸形外,尚还有一些遗传性疾病也易出现中枢神经系统畸形临床综合征。

 (六) 特指的畸形综合征:指多系统畸形特异组合。诸如肥胖生殖机能减退综合征(劳-穆-比综合征Laurence-Moon-Biedl syndrome),巴-比综合征(Bardet-Bicdl syndrome,BBB), 婴儿间脑综合征(Russell-Silver Syndrome),Seckel综合征,Carpenter综合征, 脐疝-巨舌-巨大发育综合征(Beckwith-Wiedeman syndrome), Menke综合征(卷发综合征), Prader-Willi综合征(PWS ,“小胖威利”),Rett综合征(RTT),Zellweger综合征, 马凡综合征(Marfan syndrome)等。

(七) 实验室检查  各种中枢神经系统畸形的临床表现大同小异,如智差,惊厥,瘫痪,感觉、语言障碍等。CT、MRI可获得脑显影征象。

 1.  生前诊断(产前诊断,prenatal diagnosis):中孕期:孕13~20+6周,中孕期筛查时限通常指孕15~20+6周。医学影像(超声波)产前诊断时间:怀孕第16周~24周之间。羊膜腔穿刺术的对象及时间:一般在孕18周~22周。脐血穿刺术:时间一般在孕26周~30周。

(1) 开放性神经管缺陷:孕4周左右胚胎神经管未闭合导致,依据缺陷的部位和严重程度而临床表现不同,开放性神经管缺陷包括无脑儿和开放性脊柱裂,前者为致命性的,可导致流产、死胎或死产,后者可出现瘫痪,二便失禁等症状。

产前用B型超声仪能发现无脑,脊柱裂,脑膨出,脑积水。由于大部分中枢神经系统畸形治疗困难,预后不良,因而需要生前(尤其妊娠早期)正确诊断,以便及时终止妊娠。产前摄片可发现无脑儿。

(2) 脉络丛囊肿:孕周≥32周且囊肿≥10mm或者在监测期内进行性增大。超声影像特征表现为:脉络丛强回声,内见囊性无回声暗区,囊壁薄,边缘光滑、整齐,多呈圆形。

(3)先天性脑积水: 超声显示侧脑室径≥10 mm,随访至32周后,超过15mm,需上报。通过测量胎儿侧脑室三角区宽度可以诊断脑室扩大。产前超声显示侧脑室径≥10 mm,应随访至32周后,若超过15mm,可诊断脑积水。

 2. 子宫内镜 在B-超声波配合下,用子宫内镜(胎儿镜)可直接检出无脑,脊柱裂。在妊娠第12或第18周做产前检查,在胎儿发育异常的检出率方面无显著差异。妊娠12周时行超声扫描的优势在于,可在妊娠15周前检出大多数致死性发育异常的胎儿,从而及早终止妊娠。而妊娠18周时行超声扫描似乎可提高胎儿发育异常的检出率,但结果无统计学意义。

 3. 生前羊水穿刺诊断 最有意义者是有畸形或染色体异常家族史或母血AFP增高,于妊娠16周~18周经腹进行羊水穿刺。有先天神经缺陷者羊水中乙酰胆碱脂酶增高,羊水细胞,各型快速贴壁细胞(RAC)增多,胎儿脱落细胞、绒毛作染色体核型或分子生物学检测可分析出异常。还可测定羊水中甲胎蛋白浓度。羊水,血清中AFP相平衡,但前者较后者低200 ng /ml。羊水AFP浓度,正常妊娠14周时,平均为20 ng /ml,16周30 ng /ml,19周100 ng /ml,正常值上限+5标准差有诊断意义,大于5倍以上主要见于开放性神经管缺陷。无脑儿因脑脊液弥散增多、吞咽减少所致,16周200~300 ng /ml,19周600~700 ng /ml。脊柱裂因脑脊液与羊水有直接交通,故16周100~200,19周200~300 ng /ml。脑膨出16周~19周约100~200 ng /ml。闭合性神经管缺陷如脑积水,有皮肤覆盖的脊柱裂,脑膨出等常不增加(假阴性),故易被漏诊。母血、胎儿细胞染色体核型分析和原位杂交及DNA检查亦可检出异常患儿。荧光原位杂交,血清游离雌三醇(E3)、人绒促性素(hCG)、妊娠相关蛋白(PAPP-A)阳性可早期筛出先天愚型。

 4. 生前筛查: 通过简便、经济和较少创伤的检测方法,从孕妇群体中发现某些有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇,以便进一步明确诊断。产前筛查对象 ① 夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形者。② 曾生育过遗传病患儿的夫妇。③ 不明原因智力低下或先天畸形儿的父母。④ 不明原因的反复流产或有死胎死产等情况的夫妇。⑤ 婚后多年不育的夫妇。 ⑥ 35岁以上的高龄孕妇。 ⑦ 长期接触不良环境因素的育龄青年男女。⑧ 孕期接触不良环境因素以及患有某些慢性病的孕妇。⑨ 常规检查或常见遗传病筛查发现异常者。⑩ 其他需要咨询的情况。产前筛查时间:怀孕第14周~20周之间。唐氏综合症产前筛查对象 高危产妇包括: ① 生育过染色体异常胎儿的;② 年龄超过35周岁的孕妇; ③  生育过神经管缺陷胎儿的;④ 反复早期自然流产的。

 中孕期母血清学产前筛查:通过中孕期母体血清甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素、血清人绒毛膜促性腺激素游离p亚基、抑制素A和非结合雌三醇指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行综合风险评估,得出胎儿罹患唐氏综合征、18三体综合征和开放性神经管缺陷的风险度。

 5. 孕妇血清甲胎蛋白(AFP)检查:AFP是胎儿肝细胞、卵黄囊、胃肠道分泌的。胎儿血清中含量,于10周~13周最高,达3 000 ng/ml,30周约250 ng/ml以后渐减少。孕妇血清中之AFP主要来自胎儿。妊娠30周时约250 ng/ml于妊娠16周~18周测定时,如超过正常中值(25ng/ml)2.5倍,即有诊断意义,其阳性率无脑儿占90%,脊柱裂70%~80%,双胎或母患肝炎,肝母细胞瘤,肝癌时亦增加。

 6. 生前细胞遗传学诊断 是指通过细胞遗传学技术,对胎儿来源的细胞标本进行染色体数目和结构的分析检查,从而在胎儿出生前对其是否存在染色体异常做出诊断。胎儿细胞可通过羊膜腔、脐血管和绒毛膜穿刺获取。获得的细胞经体外培养后收获、制片、显带,做染色体核型分析。

   

三、 治疗


1.治疗 主要为神经外科矫形术,但多数严重器质性畸形难于治疗。<0.5cm脑动静脉畸形(AVM)可给予γ-刀治疗。额缝早闭(狭颅症)者,可采用微创手术。总之,孤残儿童要通过开展生活护理、康复训练、心理疏导、引导式教育等,使孤残儿童的身心状况得到明显改善。

2.结节性硬化治疗  目前本病尚无特异治疗。有癫癎发作,  AEDs可首选LEV+TPM。TS合并婴儿痉挛时,推荐用氨已烯酸。雷帕霉素(rapamycin,RPM, RAPA)是新型大环内酯的抗排斥的强效免疫抑制剂,雷帕霉素治疗结节性硬化症合并婴儿痉挛症, 见色素脱失减轻,痉挛发作减少,头颅MRI室管膜下结节减小,脑电图改善,智能发育进步,且治疗过程中未见明显不良反应.有显著疗效,安全性好。用雷帕霉素口服液的剂量通常为2mg~5mg/d;1mg/m2.d。 

3. 预防 胎儿期的环境决定了其以后疾病发生情况,人暴露于环境中的有毒物质的时期对可能造成危害的严重程度有很大影响。人在胎儿期和婴儿期暴露于这些有毒化学污染物将导致其更容易患病或发生残疾,影响将可能持续一生。男女双方在结婚登记时,应当持有婚前医学检查证明或者医学鉴定证明。出生缺陷(birth defects,BD):出生缺陷是指胚胎或胎儿发育过程中结构或功能发生的异常。我国发生率约为5.6%。 “智”表示智力残疾人,“精”表示精神残疾人,“聋”表示听力残疾人,“盲”表示视力残疾人,“肢”表示肢体残疾人。中国公民其生育的子女因各种原因致病、致残,要求再生育的,要病残儿医学鉴定。预防包括避免近亲结婚和高龄、低龄生育,妊娠早期防止接触放射线和病毒感染,谨慎用药,增加营养,围婚期补充叶酸(0.4~5 mg/d,100 d)、锌(10mg/d)可降低神经管缺陷率75%。

                                                  


儿科著作 | 03-11 | 358
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