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儿童肾脏疾病

儿童泌尿系统疾病以肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)为最常见。凡有三高一低,即大量蛋白尿(massive proteinuria,尿定性2次,+++,++++,24h尿定量≥50mg/kg;或40mg/m2.h; 或尿蛋白/肌酐2.0mg/mg);低蛋白血症(<45g/L)或低白蛋白血症(hypoalbumi -nemia,<25g>5.7mmol/L或220mg/dl,甘油三酯(TG)增高,低密度脂蛋白(LDL-C)增高,高密度脂蛋白(HDL-C)降低;以及明显指压凹陷性水肿(marked pitting edema),即可诊断肾病综合征。水肿可重(anasarca),可轻;水肿由于毛细血管内血浆胶体渗透压降低(plasma permeability decrease),血容量下降(blood volume decrease)以及钠、水滞留(sodium & water retention,underfill)引起的。

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一、原发性肾病综合征(primary NS,PNS):90%.

(一) 微小病变型肾病综合征(simple type NS):7岁以下,85%大多为特发性肾病综合征(idiopathic NS)-微小病变型肾病(glomerular basement membrane widen,GBM-damaged by T cells release a soluble factor),appear minimal change disease(MCD,-under microscopy),病理上(pathologic changes)有上皮细胞(epithelial cell)足突融合(foot process fusion, podocyto- pathy, under electro- microscopy) -裂孔permeability increase.尿中有选择性(selective)蛋白质丢失(protein- losing,园盘电泳以小分子、中分子为主)。肾小球足细胞间裂孔膈膜(SD)是肾小球滤过屏障的主要结构,因此足细胞特异表达分子如裂孔膈膜相关蛋白( SD associated protein): nephrin、podocin、CD2-AP和细胞骨架蛋白α-辅肌动蛋白(actinin-4)等已成为有关蛋白尿发生机制的研究热点 .

微小病变型肾病血尿较轻微或无血尿,一般无高血压,肾功能多正常,对皮质激素治疗大多敏感,常于用后4周内蛋白尿消失,复发率也低些,一般不必作肾活检。

(二) 肾炎型肾病综合征(nephritic nephrosis):7岁以上肾炎型肾病综合征增多(20%),病理上常为系膜增殖性肾炎(mesangial proliferative glomerular  nephritis, MsPGN),少数为局灶节段性硬化性肾炎(focal and segmental glomerolosclerosis ,FSGS & 足突融合)。蛋白尿不呈选择性(non-selective),血尿多见(RBC>10/HPF),血压增高(>120~130/80~90mmHg),肾功能有异常。或者还有血清C3补体下降,尿中纤维蛋白降解产物(FDP)增高。

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(三) IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN):经典的定义是JeanBerger于1968年提出的,即临床表现有血尿,肾小球系膜增生,伴弥漫的IgA沉积。IgA 肾病是最常见的原发性肾小球疾病,其发病机制尚未明确。IgA肾病临床分为单纯性镜下血尿型、尿检异常型、反复发作肉眼血尿型(40%)、新月体型、大量蛋白尿型(20%)、高血压型、终末期肾衰型等7型。根据不同的临床亚型,可采取分而治之的方法,从而明显提高IgA肾病的治疗效果。由于肾活检广泛开展,IgA肾病被认为是最常见的特发性肾小球肾炎,是各年龄段重要的终末期肾脏病的病因。因此治疗策略的建立有益于减少终末期肾脏病的发生。IgA肾病进展缓慢,其治疗方案很难统一。对反复发作的镜下血尿患者,扁桃体切除术作为治疗的一种手段;对单纯性血尿和病理改变较轻者,主要加强随访观察;临床上的治疗目标是有效降低蛋白尿,控制血压和(或) 高尿酸,并维持肾功能稳定;对于有尿蛋白和(或)高血压的缓慢进展的IgA肾病,可用糖皮质激素,血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂,必要时可用细胞毒性药物或酶酚酸酯(麦考酚酯,吗替麦考酚酯)等免疫抑制剂进行治疗。

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二、继发性肾病综合征(secondary nephrosis):多呈肾炎性肾病综合征,常继发于过敏性紫癜肾炎,红斑狼疮性(SLE)肾炎,糖尿病肾病(diabetic nephropathy),肝豆状核变性(HLD)。不少病例难治愈,常需肾活检(renal biopsy)确诊病理组织学类型。 敏性紫癜肾炎

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1.IgA血管炎,过敏性紫癜, 过敏性紫癜肾炎 (purpural nephritis):

IgA血管炎,过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,anaphylactoid purpura)是一种毛细血管变态反应性疾病, 进入机体的致敏原刺激浆细胞产生 IgA,IgG并与抗原形成免疫复合物, 抗原抗体复合物在血管壁或肾小球基底膜上沉积; 受累部位皮肤或组织中可见过敏性血管炎,基本病变是因免疫机制参与引起真皮层血管无菌性血管炎,纤维素样坏死,血小板堵塞微血管和间质水肿,红细胞外溢而致。血白三烯参与发病。临床特点为紫癜,皮疹及浮肿伴腹痛,关节肿痛及肾炎等症状。 发病前1周~3周常有上呼吸道感染史,发病时有低热,全身不适等症状;紫癜起病突然,皮肤分批出现大小不等的出血性斑丘疹,高出皮面呈对称分布,以下肢(尤其关节附近)为多,微痒,可留有色素沉着;或呈渗出性红斑,伴荨麻疹,水肿,多形红斑,皮疹易带水疱,因关节腔渗血,积液,患者有非游走性关节疼痛,可在紫癜出现之前或后,发生频率依次为踝、肘、膝、腕和指间关节,但关节无红热并不发生畸形;腹痛是儿童常见的胃肠症状,在紫癜出现之前或后,呈发作性绞痛,伴恶心、呕吐、黑便或呕血。体检腹部有压痛,一般无腹肌紧张或反跳痛,呈症状与体征分离现象,可因肠道不规则蠕动诱发肠套叠,可有肠穿孔,伴发胰腺炎等。约80%(50~100%)的患者累及肾-肾炎或肾病,可在紫癜出现之后(97%<6月内)或之前发生,表现为肉眼或镜下血尿,蛋白尿(24h尿定量≥150mg),管型,伴浮肿,血压升高等,>1时,提示肾脏受累。肾脏受累者有显著的IgG亚类失调,IgG1显著低下。血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素-1(ET-1)的变化与肾病理损伤、肾血管损伤程度相关。预后与病理类型、有无肾小管损伤、是否接受正规治疗(包括足够疗程)有关。麻疹减毒活疫苗辅助治疗紫癜肾炎,1年内复发率降低,尿检恢复正常。血白三烯高可用白三烯受体(LT B4-R)拮抗剂孟鲁司特、扎鲁司特。    

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小儿紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis ,HSPN)的发病机制包括免疫异常、凝血与纤溶机制异常、基因多态性等。紫癜性肾炎患者IgA产生显著增多,血清IgA增高,90%以上患儿肾小球和皮肤毛细血管壁IgA免疫荧光阳性,提示IgA在HSPN的发病中起着重要的作用。IgA的沉积及肾小球系膜细胞增殖过程中起重要作用。患者血清总IgE水平增高,可能是造成小血管炎性损害的机制之一。患儿补体活性增高,肾毛细血管壁、系膜区有补体沉积,患者CD4细胞百分率减低,CD8细胞百分率升高,CD4/CD8比值降低,与对照组差异显著,表明T细胞亚群失调及功能低下确为HSP发病的重要因素之一。炎症机制:患儿肾组织中可见不同程度的肥大细胞浸润,且浸润的肥大细胞数量随病理分级的加重而逐渐增多,在伴有肾小球硬化或新月体形成时,肥大细胞数量明显增加。细胞因子 IL-2 主要由Th 1细胞分泌,是增强NK细胞活性和促进B细胞活化的必需因子,活化B细胞表达高亲和力的IL-2受体,促进IgM与IgG分泌,病人血清可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)升高,sIL-2R竞争性与细胞膜上的IL-2结合,起免疫受损。 肿瘤坏死因子α(TNF-α)主要由单核-巨噬细胞产生具有双重生物学效应,适量的TNF-α参与机体的正常免疫调节,是机体的正常免疫调节,是机体免疫防护的重要介质,分泌过多则参与机体的免疫损伤,在感染或变态反应发生的情况下,过量的TNF-α与脂多糖协同作用于血小板活化因子,引起微血管损伤,同时免疫复合物沉积于血管壁,进一步损伤肾血管内皮细胞,此可能为病理损伤的主要原因。血管内皮生长因子(VEGF)是一种多功能的细胞因子,具有增加血管通透性、促内皮细胞分裂增殖和转移、血管维持生成等作用。过敏性紫癜肾炎患儿在轻到中度肾损害时,血清VEGF浓度明显高于对照组;重度肾损害时,血清VEGF浓度随着血管损害程度加重而下降。黏附分子在介导炎性分子向特异性组织、器官定向转移、浸润,在炎症的发生、发展中起着重要作用。过敏性紫癜患儿外周血单核细胞(PBMC)及培养其上清所诱导的内皮细胞表面多种黏附分子表达明显增强,PBMC与内皮细胞黏附能力明显提高,而且以严重肾脏并发症患儿黏附分子的表达更为显著。免疫性血管炎的病理变化,可使肾小球内皮细胞受损,暴露出内皮细胞下胶原等结构,多种炎症因子如IL-1、TNF、凝血酶等刺激肾小球内皮细胞短期释放血管性假血友病因子(vWF),与血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa(PGⅡb、Ⅲa)复合物结合,黏附于肾小球内皮细胞破损处内皮下组织,以刺激肾小球系膜细胞收缩,降低肾小球滤过率。人类白细胞抗原系统(HLA)是与疾病较密切的系统,具有免疫识别和应答反应始动环节等重要的生物学功能,与多种免疫介导的疾病密切相关,且HLA基因在不同种族、民族和地区间分布不同,是人体内最复杂的遗传多态性系统。在某些种族人群中HLA-B35可能是HSPN的易感基因。HLA-DQAI*0301等位基因可能是我国内蒙地区汉族儿童HSPN发病的一个遗传易感基因,而HLA-DQAI* 0302则可能为其保护基因(2008,张洪霞)。血浆置换后快速清除血浆中的自身免疫性抗体(如IgG,IgM);循环免疫复合物等;以达到改善治疗的目的。

中草药性肾病(herb nephropathy): 应重视、警惕中草药能导致肾损害,有马兜铃(AA,马兜铃肾病-AAN)、雷公藤、木通、雄黄、朱砂、鱼胆、蜂毒、砒霜、巴豆、棉酚、昆明山海裳等。

近年来,随着血管造影在临床中广泛应用,对比剂肾病(CIN)的发病率在逐年增加,已成为急性肾衰的主要原因之一。因此,CIN的严重性不仅为肾病学者所重视,也为心血管病学者所重视。

三、先天性肾病综合征:发病于3个月~1岁以内,临床表现重,治疗反应差者,多为常染色体隐性(AR)遗传的先天性肾病综合征。我国少见Finland type,近年已明确了多个CNS致病基因,如19q13.I, NPHS 1、NPHS 2,LAMB2,PLCE1和WT1等。

Alport综合征:以血尿、耳聋、肾功能减退为临床特点。85%的X连锁显性遗传型的相关基因COL4A5的突变,但女性患者少,其COL4 A5突变呈杂合状态,临床表现轻重不一。其皮肤成纤维细胞中а5(Ⅳ)链的突变mRNA表达多,突变等位基因mRNA表达量多者,症状相对较重。

四、肾病综合征治疗

1.糖皮质激素治疗(gluco-corticosteroids therapy)

肾病综合征(肾综)确诊后应开始服泼尼松(prednisone),60mg/m 2.d;或2mg/(kg.d),共4周,此时如一周内连续3次尿蛋白阴性(shift to negative),表明激素高敏感(steroid –sensitive, SSNS, 80%),可改用40mg/m2. 或1.5mg/kg,4周;隔日顿服(q.o.d)4周;或逐渐每2周减泼尼松5mg,用隔日疗法,总疗程9个月~12个月。

4周~8周尿蛋白阴转:为敏感(sensitive)。如治疗8周蛋白尿仍不阴转或复发(recurrences)再治无效,表明激素不敏感。有时还有激素依赖(steroid dependent,SD;<2周复发)或耐药(steroid frequent="" recurrences="">2次或者一年>3次,称为难治性频复发(intractable)肾病综合征,占10%~20%,此时宜作肾活检。有时非特异性上呼吸道感染(URI-RSV)可促发肾病频繁复发。

2. 糖皮质激素冲击疗法(pulse therapy):复发系指尿蛋白阳性(++),或定量>4mg/m2.h及α1微球蛋白(micro-globulin)增高。复发病例可用甲泼尼龙(甲强龙,methyl prednisolone,)20 (15~30)mg /(kg.d),(40mg~ 1.5g/amp.)静注3~6次(或地塞米松-dexamethasone, 2 mg/(kg.d),静滴,3次~6次,冲击疗法)。小剂量甲基强的松龙、孟鲁司特钠可有效治疗儿童过敏性紫癜。

4. 第二种免疫抑制剂(other immuno-suppressants):如仍无效可加用第二种免疫抑制剂,首选环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),8~10 mg/(kg. d),静滴2d,then 每2周2次,4周~12周(total dose<150~200mg/kg)。或2~3 mg/(kg. d)口服8~12 wks。 次选6-巯基嘌呤(6-MP,2 mg/(kg. d), 3~8个月一疗程。 或苯丁酸氮芥(chloambucil, 0.2 mg/(kg. d),3个月一疗程。

5. 新型免疫抑制剂: 耐药性肾病必要时再用calcineurin (neurocalcium protein)inhibitor-环孢素A (cyclosporin A,CsA),5(3~7) mg/(kg.d); 150mg/(M2.d),共8周,以后减至1~3 mg/(kg.d),6~12月。  耐药性肾病(SRNS)治疗无效,最后用新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯,mycophenolate mofetil,MMF)分散片,为IMPDH选择性抑制剂,它能选择性抑制乌嘌呤核苷酸,抑制T、B淋巴细胞增生,常用15~25 mg/(kg.d)(<1g/d),PO,3M;then 0.25~0.5mg/(kg.d), 3M。or 1~2g/d, bid;then 10~20mg/ (kg.d),PO,3M.

6. 免疫激活剂(immunomodulator):可加用左旋咪唑(Levomisole) 2.5 mg/kg,隔日一次(q o d),共12~24周。

7. 抗凝剂(anti-coagulation, coagulants)

有的难治性肾病合并有高凝状态,此时血浆纤维蛋白原浓度>6g/L,抗凝血酶浓度<70%,d-二聚体浓度>1mg/L,这样宜用尿激酶(urokinase,3~6万U/d)静滴;或肝素(heparin 1~2 mg/(kg. d);或低分子量肝素LMWH(依诺肝素enoxaparin 5000U/次,静滴;或屈肝素钙nadroprine calcium 60~100 U/(kg. d),皮下注射,共1~2~4周

8. 利尿(diuretics)

对顽固性(refractory)水肿者常选呋塞米(速尿,furosemide 1 mg/(kg.次)加入低分子右旋糖酐(dextran)250ml中静滴,2~3/d;无效改用布美他尼(丁尿胺 bumetanide 0.5~1mg/次,口服或静注);或托拉塞米(torasemide, 5mg/次,口服);或美托拉宗(metolazone, 0.2~0.4 mg/(kg. d),口服。

利尿药和脱水药:一、强效利尿药: 呋塞米(速尿): 作用:1、利尿作用 2、扩血管作用;临床应用:严重水肿,急性肺水肿和脑水肿, 预防急性肾功能衰竭, 加速毒物排出。不良反应:水与电解质紊乱、胃肠道反应、耳毒性、偶致皮疹、骨髓抑制

二、中效利尿药:氢氯噻嗪作用:利尿、降压作用、抗利尿作用

应用:水肿:是轻中度心性水肿的首选药。 降血压 、尿崩症;

不良反应:电解质紊乱 、高尿酸血症 、升高血糖 、过敏反应

三、弱效利尿药:氨苯蝶啶、阿米洛利:作用于远曲小管远端和集合管,直接抑制选择性钠通道,减少钠的 重吸收,抑制K—Na交换,使Na排出增加而利尿,同时伴血钾升高。螺内酯(安体舒通):竞争与醛固酮受体结合,拮抗醛固酮的排钾保钠作用,是保钾利尿药。甘露醇:渗透性利尿药、又称脱水药 ;另有山梨醇 。

50 %葡萄糖:作用:组织脱水作用 、增加肾血流量、渗透性利尿作用;应用:预防急性肾功能衰竭 、脑水肿及青光眼。

9. 人体白蛋白(albumin):血浆白蛋白过低者宜用人体白蛋白(human albumin ,IVIG 1g/(kg.次),静滴。仍尿少者用利尿合剂(低分子右旋糖酐25ml/(kg.次),加酚妥拉明-phentolamine 10mg/次,多巴胺-dopamine 20mg,静滴)。

10. 水、电解质及酸碱平衡:如水肿伴腹泻时,更应注意水、电解质及酸碱平衡,防止死于循环衰竭。

11. 骨病(bone disorder)

长期用皮质激素治疗必然发生负氮、钙、钾平衡,需注意补充维生素D(每日400U即10mg)和钙剂(如calcium carbonate,纳米钙、迪巧钙、钙尔奇-D、巨能钙等),以防骨质疏松(osteoporosis)和身材矮小(short status)。

12.高血脂症(hyperlipidemia): 需进行调脂治疗。

综上,肾病综合征是我国小儿常见的肾脏病,大多患儿对激素治疗敏感,长期预后好,发展为终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)者不足3%,但仍有部分病例频复发或激素依赖,患儿易发生并发症感染、高凝、栓塞;患儿呈激素耐药(steroid-resistant nephrotic syndrome,约10%)。对此类患儿10年随访的结果显示,近半数患儿进展为ESRD,故耐药问题受到临床关注。激素耐药与糖皮质激素受体(GR)及其相关基因有关,糖皮质激素受体基因(NR3C1)多态性与激素效应间有关,单基因突变与肾病综合征激素耐药有关。

儿科著作 | 03-12 | 349
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