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儿童免疫缺陷(下)

三、鉴 别 诊 断   

(一)性–连锁低丙种球蛋白血症(X-linked hypogammaglobulinemia)  又称Bruton低丙种球蛋白血症。可能由于干细胞分化为前B细胞障碍,导致血清各种免疫球蛋白减少。本病为性联隐性遗传,男性发病。近半数病例有家族史。由于基因有缺陷,不能合成酪氨酸激酶,致使B细胞发育成熟障碍,循环中缺乏B细胞及各类免疫球蛋白。本病患者缺陷的基因定位于X染色体长臂的21~22位点,即Xq21.3~q22。   

一般在出生后4个月~6个月开始发病,表现为反复的、迁延的呼吸道感染,化脓性中耳炎,亦可发生败血症、化脓性骨髓炎等。化脓性细菌及假单孢杆菌为常见致病菌。感染期抗生素治疗有效。患者对麻疹、水痘、腮腺炎等病毒的易感性及感染后的病程与正常儿童相似。肠道、泌尿道感染及卡氏肺囊虫肺炎少见。   

除感染体征外,常有生长发育延迟、生活能力低下、营养不良。部分患者可合并非化脓性关节炎,关节肿痛、活动受限,常累及膝、踝关节,经足量丙种球蛋白治疗关节症状可消失。扁桃体、表浅淋巴结,脾一般无肿大。   

循环B细胞缺乏,血清IgG<2g/L、IgA及IgM极低<5mg/dl或缺乏;同种血球凝集素效价低于正常或缺乏;疫苗(破伤风类毒素、伤寒菌苗等)注射后,血清特异抗体效价不增高;静脉注射一定量活噬菌体,循环中噬菌体清除时间延长,此试验对性-连锁低丙种球蛋白的新生儿或早产儿有早期诊断意义;淋巴结、直肠粘膜活检、骨髓涂片浆细胞缺乏,细胞免疫功能正常。   

定期注射丙种球蛋白可使患者的感染频率减低,感染程度减轻。

(二)性-连锁伴高IgM免疫缺陷症(X-linked immunodeficiency withhyper-IgM)  本病以血清IgM正常或升高而IgA、IgG显著降低为特征。属性-连锁隐性遗传,主要见于男性。亦有后天获得性病例,其发病见于两性。临床表现与性-连锁低丙种球蛋白血症相似,但一般起病较晚,多数在出生后l岁~2岁开始反复细菌感染,常合并周期性粒细胞减少,口腔溃疡。肝、脾、淋巴结、扁桃体常有肿大。   

血清IgG、IgA显著减少。IgM增高,可高达1g/L。疫苗注射后抗体反应弱,同种血球凝集素效价高于正常。   

本病常合并血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、恶性淋巴瘤。

(三)婴儿暂时性缺丙种球蛋白血症(infantile transient hypogammaglo- bulinemia)  病因不清楚。可能因母体转移给胎儿的IgG不足和婴儿自身合成免疫球蛋白延迟引起暂时性血清免疫球蛋白低于正常水平。多见于早产婴儿,部分患儿无临床症状。有症状者,自出生后6个月~3岁反复发生呼吸道感染或其它部位感染。丙种球蛋白治疗有效。与性联低丙种球蛋白血症有时很难鉴别。但本病预后良好,2岁半至4岁时患者血清免疫球蛋白自然恢复正常,频繁感染症状消失。血清免疫球蛋白测定,免疫球蛋白总量常>3g/L,IgG>2~2.5g/L,而IgA、IgM正常或仅轻度减低,故与性联低丙种球蛋白血症不同。

(四)遗传性转钴胺Ⅱ缺乏伴低丙种球蛋白血症(hereditary transcobalami-neⅡdefecieney with hypogammaglobulinemia) 转钴胺Ⅱ(transcobalamineⅡ)是一种β球蛋白,能与VitB12结合,为向细胞转运VitB12的主要蛋白质。VitB12,是促进核酸及核蛋白合成的必需辅酶。转钴胺Ⅱ缺乏时细胞有丝分裂受阻碍,导致血液学及免疫功能异常。   

本病属常染色体隐性遗传,男女均可发病。   

自婴儿期开始食欲不振、恶心、呕吐、消化不良、面色苍白、表情痴呆,舌、四肢甚至全身震颤、反复迁延的呼吸道感染,体重不增、生活力低下。血清各种免疫球蛋白成分均较正常显著减少,疫苗接种后抗体反应缺乏。细胞免疫功能正常。血红蛋白、红细胞、粒细胞、血小板均可降低。骨髓涂片显示幼红细胞增生、呈巨幼样变。血清ViiBl2含量正常。   

经大剂量VitB12治疗后,血象、骨髓象变化均可改善。   

(五)选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency) 

选择性IgA缺乏症是血清或/及分泌液中IgA显著降低,而IgG及IgM含量正常的一种体液免疫缺陷病。为原发性免疫缺陷病中最常见者。人类的IgA分为血清型(主要存在于血清中)及分泌型(存在分泌液巾)两种。分泌型IgA具有抗粘膜感染的作用。IgA缺陷患者大多数(约90%)分泌型及血清型IgA均缺乏。少数仅有血清型IgA缺乏,而分泌型IgA及分泌片(S片)含量正常。极少数为血清型IgA正常,而分泌型IgA缺乏。   

选择性IgA缺陷的患者,多数无症状,少数有较轻的反复上呼吸道感染,自婴幼儿期持续至青少年期。重症可反复发生肺炎、支气管炎、腹泻。约50%的患者并发各种自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,特发性艾迪森氏病等。故对有IgA缺陷的患者应定期观察自身抗体。   

诊本病的依据:① 血清IgA<50mg/L,分泌液中IgA常<0.2~27mg/L,IgG、IgM水平正常;② 细胞免疫功能基木正常;③ 易发生呼吸道及消化道感染,易并发自身免疫性疾病。   

(六)选择性IgM缺乏症(selective IgM deficiency)  发病率仅次于选择性lgA缺乏症。IgM是构成抗革兰阴性杆菌抗体的主要免疫球蛋白。具有强大的溶菌、溶解细胞、结合补体、中和病毒的作用,其杀菌作用较IgG强100倍。但IgM半衰期短(平均5.1天),血管外含量极低,故需与IgO配合后才能有效的发挥防御感染的作用。通常革兰阴性细菌抗原易刺激IgM的合成。选择性IgM缺乏患者白出生后易发生反复细菌、病毒感染,如肺炎、革兰阴性细菌败血症、腹泻。患者血清IgM低于100mg/L,一般不超过200mg/L,IgG、IgA含量正常。   

(七)选择性1gG亚类缺乏症(selective lgG subclass deficiency)  选择性lgG亚类缺乏症患者对细菌的易感性亦增高,但血清IgG、IgA、IgM含量正常。确诊依靠测定IgG亚类。   

(八)狄乔治综合征(Di George syndrome)  本病病因不明。主要病变为胸腺及甲状旁腺发育不良。男女均可发病。主要表现有:

1.甲状旁腺机能不全  患儿出生后1~2天内开始出现顽固低钙抽搐,严重抽搐时致不可逆脑损伤,血钙减低,<1.7mmol/L(<7mg>7~12mg/dl)、甲状旁腺激素低于正常。抽搐时10%葡萄糖酸钙静脉注射可暂时缓解。低钙抽搐在新生儿早期明显,随月龄增长有自然缓解倾向。    

2.细胞免疫功能低下  胸腺是T细胞增殖分化的场所。胸腺发育不良者细胞免疫功能低下。对病毒和霉菌的抵抗力极低,患儿出生后不久发生顽固的鹅口疮、霉菌性皮炎、反复而严重的呼吸道感染(如支气管炎、支气管肺炎、卡氏肺孢囊虫肺炎)、肠炎。卡介苗及牛痘疫苗接种可引起全身播散而导致死亡。患儿生活力低下、生长发育明显延迟。外周血淋巴细胞常<1.2×109/L、E玫瑰花结形成率常<15%、PHA淋巴细胞转化反应显著较正常低。PHA、PPD等皮肤试验均阴性。胸部X光照片胸腺无增大。血清免疫球蛋白含量正常,依赖T细胞抗原(如伤寒疫苗)的抗体反应有减弱。输血或输新鲜血浆后10天~14天常发生移植物抗宿主病。   

3.面部及心血管畸形  多数患者有眼距增宽、腭裂、耳位低、耳轮有切迹、小颌、鱼状口型、先天性心脏畸形等。   

本病预后不良。严重者多数在2岁内死亡。少数病例胸腺部分发育,细胞免疫机能缺陷较轻,可存活至10岁。本病在新生儿期应与其它免疫缺陷病鉴别。   

(九)慢性皮肤粘膜念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis,CMC)  病因不明,属于一种部分细胞免疫功能缺陷性疾患。有家族发病倾向,也有散发病例,发病年龄出生后1周~20岁。患者极易发生慢性念珠菌感染(如鹅口疮,皮肤、指甲、毛发等念珠菌感染)。感染局部皮肤变粗糙、病理切片可见肉芽肿形成。内脏霉菌病少见。多数病例先出现皮肤粘膜念珠菌感染,继而出现各种内分泌功能障碍。Bezzeld等报道70%的患者合并甲状旁腺机能不足、糖尿病及恶性贫血等。念珠菌素皮肤试验呈阴性反应,血清抗念珠菌性抗体较正常人高。伴有内分泌功能障碍者多可测出自身抗体。血清免疫球蛋白、抗原刺激抗体反应、细胞免疫功能(除念珠菌素皮肤试验)均正常。   

(十)高IgE综合征(hyper-IgE syndrome)  病因不明。临床表现有:①免疫功能低下。患儿自婴儿期开始出现反复的化脓性细菌感染及霉菌感染。如上呼吸道、肺、关节、皮肤及其它部位细菌性炎症,对金黄色葡萄球菌易感性极高,慢性或反复发生皮肤念珠菌病、过敏性鼻炎、慢性湿疹及其它过敏性皮疹。常有面色苍白(营养性贫血)、生长发育延迟、皮肤苔藓样变、不同程度的肝、脾、淋巴结肿大;②多种抗原引起的皮肤迟发超敏反应阴性,PHA淋巴细胞转化反应减弱,但E玫瑰花结形成率正常(T细胞数量正常),血清IgG、IgA、IgM、补体水平正常;③血清IgE水平显著升高,可达2150~51000IU/ml(正常婴儿:3~18IU/ml,儿童及成人:2~621IU/ml);④部分患儿白细胞趋化功能减弱,吞噬及氧化功能正常。   

有报告认为用抗坏血酸和转移因子联合治疗可改善免疫功能状况。   

(十一)获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)  由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus HIV)引起。本病是目前世界上广为传播的人类严重传染病。儿童患者主要由HIV感染的母体获得,即母婴传播途径,其传播率为22%~55%。   

临床表现,前驱期无症状,仅有外周血淋巴细胞减少和免疫学检查异常。起病后常见持续发热、寒战、盗汗、厌食、体重明显减轻,周身疼痛、不适、全身淋巴结肿大、鹅口疮等。部分病例有原因不明的腹泻。这些表现持续时间较长,因此与一般感染的表现不同。如合并白色念珠菌、隐球菌、疱疹病毒、结核杆菌、卡氏肺孢囊虫、巨细胞病毒、弓形体等感染时,则症状更重。据报告51~95%的患者合并有卡氏肺孢囊虫肺炎,成人患者易合并Kaposi肉瘤。   

免疫学检查,① 外周血淋巴细胞减低,E玫瑰花结形成率及辅助T细胞明显减少;② 辅助性T细胞(TH)与抑制性T细胞(Ts)的比值<1(正常:1.2~2.5),CD4<200>70%)在诊断后3年内死亡。 本病诊断应根据临床表现、患病条件及免疫学检查等。

(十二)威–阿综合征(Wishott-Aldrich syndrome,WAS)  本综合征为性联隐性遗传疾病。男性较多,偶有女性发病。患者有T细胞及B细胞功能部分缺陷。典型临床表现有:① 出血倾向及持续血小板减少。出血常为本病患者早期临床表现,出生后不久发生血便、呕血、紫癜;② 广泛的顽固性湿疹,常见于面、颈、肘、腹股沟等处;③ 对化脓菌,病毒、真菌、卡氏肺孢囊虫等易感性高,尤其易发生疮疹病毒、巨细胞病毒等全身感染,随年龄增长感染加重;④ IgG水平正常、IgM水平偏低、IgA及IgE水平升高,尤其IgE升高显著,一般抗体产生功能正常,但多糖抗原刺激抗体产生功能有障碍,如肺炎双球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌抗体形成减少。除结核菌素试验外,细胞免疫功能多有减低。不典型病例可不具备上述全部表现,对其诊断需进行长剃观察方能作出。本病患者在婴幼儿期多因出血或感染死亡。存活期较长者易死于严重感染或淋巴系统恶性肿瘤。血Wiskott-Aldrich综合征 WASP热点检测(Exon1、2、3、4):辅助Wiskott-Aldrich综合征的诊断;评估Wiskott-Aldrich综合征患者的患病风险。

(十三)共济失调、毛细血管扩张免疫缺陷病(immunodeficiency with ataxia telangiectasia,AT)  本病系常染色体隐性遗传病,男女均可发病。临床特征:①婴儿期开始有反复发作鼻窦炎、中耳炎及呼吸道感染并逐渐加重,② 多数在开始走路时出现进行性小脑运动性共济失调,如姿势及步态异常、自主运动障碍、手足徐动、语音不清、眼球震颤、发育延迟、智力亦可减低;③ 发病数年后(有时在青春期)出现多部位的毛细血管扩张,常见于眼结膜、耳壳、颈部等处,④ 有不同程度的T、B细胞免疫功能缺陷,70%的患者IgA及IgE减低,其它免疫球蛋白亦可见减低,抗体反应减弱。大部分病例外周血淋巴细胞数减少,全部病例均有皮肤迟发型变态反应减弱,正玫瑰花结形成率减低。病理检查可见淋巴结皮质副区淋巴细胞减少,胸腺发育不良。   

本病患者易伴发内分泌腺功能障碍,如性腺功能减退。多数患者可存活至青春期。

(十四)短肢侏儒免疫缺陷病(short-limbed dwarfism with immunodeficiency)本病系常染色体隐性遗传疾病。男女均可发病。

临床表现,出生时即可见到四肢粗短、身材矮小,但头颅大小正常。关节松弛,四肢、颈部皮肤多皱褶等异常形态,呈短肢侏儒状。部分患者头发稀少、细短、色素浅,甚至秃头,腋毛、睫毛缺如等毛发发育不良。细胞免疫及体液免疫均有缺陷者,出生后不久开始反复细菌、病毒、霉菌等感染,多在一岁内因严重感染死亡。单纯细胞免疫或体液免疫缺陷者感染较轻,可存活至成年。X线照片长骨骺端增宽、呈扇形、有不规则硬化及囊样改变。多数患者外周血淋巴细胞低于正常、E玫瑰花结形成率减少,皮肤迟发性变态反应减弱或阴性,PHA淋巴细胞转化反应减低,血清免疫球蛋白及抗体反应减低。部分患者仅有细胞免疫功能缺陷,少数仅有免疫球蛋白及抗体反应减低。极少数可见中性粒细胞减少、巨幼红细胞性贫血(用叶酸、维生素B12治疗无效)。本病应与腺苷脱氨酶缺乏症区别。

(十五)严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodificiencv disease,SCID)  严重联合免疫缺陷病(SCID)是指细胞免疫及体液免疫两者都有严重缺陷的一组疾病。因发病机理、缺陷环节、遗传背景、临床表现轻重程度不同,基木上包括5种特殊临床类型;网状组织发育不良症、瑞士型SCID、尼兹洛夫综合征,腺苷脱氨酶缺乏SCID、伴组织细胞增生SCID。通常,狭义的或典型的SCID是指瑞士型SCID。 瑞士型SCID为常染色体隐性遗传或性染色体隐性遗传性疾病。有家族发病倾向。可能是淋巴干细胞分化障碍、胸腺发育不良或下降障碍引起。

临床表现,① 患儿常在出生后3月~6月内发生反复严重的细菌、病毒、真菌感染。卡氏肺孢囊虫及低毒力致病微生物亦为常见感染病因。婴儿出生后体重不增、发育不良,牛痘、卡介苗等活疫苗接种有泛发性扩大的危险。输鲜血或新鲜血浆、或注射淋巴细胞后易引起移植物抗宿主病(GVHD)。② 虽有反复感染但无扁桃体及浅表淋巴结肿大。合并GVHD时可见肝脾肿大。③ 外周血淋巴细胞可有明显减少1.5~2×109/L以下,骨髓中淋巴细胞减少,浆细胞缺如。有时合并嗜酸性细胞显著增多。血清免疫球蛋白常<2.5g/l,抗体形成功能缺乏。E玫瑰花结形成率及PHA淋巴细胞转化反应减弱,皮肤迟发性变态反应阴性,X线胸部照片纵隔阴影变窄。多数患者在婴儿期死亡,平均存活期约6.8个月。

(十六)腺苷脱氨酶缺乏症(adenosine deaminase deficiency)  腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)是一种氨基水解酶,广泛存在于红细胞、淋巴细胞、羊水细胞及肝、脾、肺等组织细胞中。胸腺、脾、其它淋巴样组织和淋巴细胞中此酶活性最高,且T细胞的含量高于B细胞。ADA是核蛋白代谢过程中必需的催化酶,ADA缺乏时淋巴细胞增殖分化障碍,引起严重免疫机能低下。   

本病为常染色体隐性遗传疾病。杂合子基因传递者红细胞内ADA活性减低,约为正常值的50%。纯合子患者85%~95%有T细胞及B细胞严重联合免疫缺陷。患者出生后不久发生反复严重的细菌、病毒、霉菌、原虫感染。免疫功能减低随年龄增长而进行性加重。多数病例骨、软骨发育不良,形成方颅、短肢侏儒。于生后4周~6周外周血淋巴细胞计数显著减少,无标记淋巴细胞比例增高。血清各种免疫球蛋白甚低(出生后3个月~6个月内IgG下降可不明显)、抗体反应缺乏。皮肤迟发性变态反应、E玫瑰花形成率和PHA淋巴细胞转化反应均甚低,细胞免疫功能测定往往较体液免疫降低更为明显。有些不典型病例早期血清各种免疫球蛋白含量接近正常。X光照片显示胸骨、肋骨连接处呈不规则的杯状膨大、边缘模糊、呈串珠状;长骨骨骺增宽、不规则,椎体扁平。脊肋关节形成垂直透明带;肩甲下角呈方形。确诊依据为T、B细胞联合免疫缺陷的化验证据及红细胞或淋巴细胞ADA活性显著降低,常为正常人的2%~4%,组织细胞中ADA活性仅为正常人的10%~30%。羊水细胞中ADA活性测定可作为产前诊断的依据,胎儿患者羊水细胞ADA活性常在正常胎儿羊水细胞酶活性的10%以下。   

本病预后不良,多在婴儿期死亡。输注正常红细胞可暂时纠正免疫缺陷,隔月输注一次可以维持疗效。   

(十七)尼兹洛夫综合征(Nezelof syndrome)  本综合征也称细胞免疫缺陷伴异常免疫球蛋白合成症。基本缺陷可能是胸腺发育不良、T细胞对B细胞调节功能障碍导致B细胞分化障碍,不能产生特异抗体;有人认为可能与骨髓干细胞向胸腺移行缺陷有关。   

临床表现,临床症状与瑞士型重型联合免疫缺陷病相似,但发病稍晚。多在一岁左右起病,亦可延迟至幼儿期起病。反复发作肺炎、上呼吸道炎、中耳炎、腹泻及脓毒血症,生长发育延迟,可见淋巴结、肝、脾肿大,部分病例淋巴结及扁桃体缺如。外周血淋巴细胞计数减低,皮肤迟发性变态反应常阴性。PHA淋巴细胞转化反应、特异抗原及异体组织细胞刺激淋巴细胞反应减低或部分减低、E玫瑰花结形成减少。胸部X线照片显示胸腺阴影消失。一种或多种血清免疫球蛋白降低,但IgM和IgE值往往升高。抗体形成反应差。患者不经特殊治疗,多数在5岁内死亡,少数可存活到青春期。   

(十八)网状组织发育不良症(reticular dysgenesis)  本病是一种由于先天性造血器官发育不良,骨髓中缺乏淋巴样干细胞所引起的重症T细胞及B细胞联合免疫缺陷病。是一种罕见的SCID。病儿出生后即出现全身衰竭,生活能力低下,拒乳、呕吐、腹泻,局部或全身细菌、霉菌感染。外周血白细胞总数减低,粒细胞及淋巴细胞减低。血清各种免疫球蛋白水平及细胞免疫功能测定均显著减低。骨髓粒细胞系及淋巴细胞减少,而巨核细胞及红细胞系统大致正常。多数患者在出生后数天或数周内死亡。Roland等(1983年)报告一例于15周龄接受骨髓移植后免疫功能获得重建厂观察3年证明获得了充分的免疫功能。

(十九)重型联合免疫缺陷伴勒–雪综合征(severe combined immunodeficiency with Letterer-Siwe syndrome,SCID With Letterer-Siwe syndrome)  Cederbaum等(1972年)报告了3例,病死年龄分别为41/2个月,61/2个月、7个月。     

临床表现,① 频繁感染,如上呼吸道炎、中耳炎、肺炎及败血症、腹泻;② 头部、躯干反复发生麻疹样皮疹;③ 肝、脾、淋巴结肿大;④ 不同程度贫血,外周血淋巴细胞增多或减低,嗜酸细胞增多;⑤ 淋巴结及皮肤活检嗜酸性细胞增多及组织细胞浸润;⑥ 血清免疫球蛋白减低、同种血球凝集素缺乏、细胞免疫功能多项检查指标减低;⑦病理检查可见胸腺发育不良、淋巴结、脾及胃肠道淋巴细胞减少。文献报告有家族发病倾向。本病可能为常染色体隐性遗传。发病机理不清楚,目前认为可能是SCID的患儿在胎儿时期接受了母亲的免疫活性细胞或出生后输注了免疫活性细胞引起的慢性移植物排宿主反应,或者部分性SCID患者病毒感染后出现的继发性免疫反应。SCID患者接受稀释麻疹疫苗接种后也可出现类似表现。如对患者未进行免疫学检查易误诊为勒–雪氏病。华西医院儿科曾收治一例女婴,自出生后5个月开始多次患上呼吸遭感染,三次患肺炎,进行性贫血。有麻疹样皮疹及出血疹。肝肋下4cm,脾肋下2cm,住院期间旰脾进行性增大。于9月龄死亡。骨髓检查网状细胞增多达13%,部分细胞形态有异常。生前表现极似勒–雪氏病,尸检证实胸腺、淋巴结、脾、扁桃体、消化道等处淋巴组织发育不良,骨髓组织细胞增生。死后确诊为重型联合免疫缺陷病伴勒–雪氏综合征。   

(二十)普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)  CVID是一组比较笼统的疾病范畴。据WHO专家会议推荐,将凡是不能列入巳确定的原发性免疫缺陷病的其它类型均归于本病。CVID是一种迟发型咸成年型低丙种球蛋白血症。发病可能与B细胞缺陷、T抑制细胞数量增多或功能亢进、T辅助细胞数量减少或功能过低、或遗传基因异常有关。       

临床表现多样易变,发病率高。发病年龄不定,文献报导最小1岁,最大70岁,以13岁~35岁发病者最常见,男女发病机会均等。所有患者几乎均有慢性呼吸道感染史。易发生肺炎双球菌,流感杆菌、卡氏肺孢囊虫及白色念珠菌感染。常呈慢性迁延过程,最终常发展成为支气管扩张、慢性支气管炎、肺囊性纤维性变。约60%的患者有慢性粥样泻、小肠吸收不良。约10%的患者可合并中枢神经系统慢性病毒感染。亦易合并各种自身免疫性疾病及淋巴系统恶性肿瘤。  

免疫器官的病变大致可分为两类:① 淋巴组织增生型,患者常表现有肝、脾、淋巴结肿大,此型多为以T细胞缺陷为主的CVID;② 淋巴组织发育不良型,此型多为以B细胞缺陷为主的CVID。但病理变化的共同表现是在抗原刺激后淋巴结中缺乏浆细胞。

实验室检查,血清免疫球蛋白明显减低,总量在3g/L~6g/L之间,以IgG降低最明显,IgA、IgM可接近正常或缺如。正常抗体反应缺如。同种血球凝集素效价减低或缺如。部分病人T细胞有缺陷,可见外周血中非T非B淋巴细胞增多,皮肤迟发性变态反应阴性,PHA及异体细胞刺激淋巴细胞反应降低、E玫瑰花结形成减少。如以B细胞缺陷为主者,细胞免疫功能常接近正常。   

本病患者如在婴幼儿期发病,不易与性联低丙种球蛋白血症区别。一般认为,CVID感染症状较轻,免疫球蛋白总量不低于3m/L。   

大多数患者预后不良。据报告发病后平均存活期8年。早期合理治疗(丙种球蛋白或胸腺素),部分病人可存活至70岁~80岁。

(二十一)主要组织相容性复合体Ⅱ类分子缺陷病(MHC class Ⅱ deficiency disease)  又称裸淋巴细胞综合征(bare lymphocyte syndrome)。本病为常染色体隐性遗传。患者的抗原提呈细胞(APC)表面MHC-Ⅱ类分子表达缺陷,MHC-Ⅰ类分子表达正常或轻度减少。由于APC表面MHC-Ⅱ类分子表达缺陷,向CD4+T细胞(TH)提呈抗原障碍,致T细胞介导免疫功能受损,抗体合成及血清免疫球蛋白正常或降低。循环淋巴细胞数正常,CD4+细胞减少。患者于出生后第一年内出现临床症状,表现为常有反复呼吸道感染和迁延性腹泻,体重不增。患者常死于腺病毒、肠道病毒或疱疹病毒的全身感染。诊断依据B细胞、单核细胞、IFN激活的T细胞、纤维母细胞等表现查不出HLA-DR、DQ、DP分子。

(二十二)Omenn综合征  本综合征属T、B细胞功能联合免疫缺陷的疾病,伴嗜酸性粒细胞增高。患者出生后早期出现弥漫性红皮症,伴硬皮、头皮和眉毛处毛发脱落、迁延性腹泻、营养障碍、严重感染、肝脾和淋巴结肿大。外周血淋巴细胞增多达10×109~20×109/L及嗜酸性粒细胞增多。血清IgE增高,其它Ig均难测得,循环B细胞缺乏。组织活检可见真皮,表皮和肠道组织有广泛淋巴细胞浸润,肿大淋巴结内淋巴细胞缺乏,巨噬细胞增多。胸腺发育不良。

(二十三)中性粒细胞缺乏症(agranulocytosis)  中性粒细胞绝对数持续减少(<0.5×109/L),是导致对各种致病微生物易感性增高的重要因素之一。经大多数中 性粒细胞缺乏症的病因是化学药物或生物因素,少数为先天性或遗传性疾病。

(二十四)慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)  本病为性联隐性遗传,偶见常染色体隐性遗传。男性患者多见。发病机理可能是由于中性粒细胞及单核细胞不能产生足量的过氧化氢,使中性粒细胞杀菌作用减低。患者的中性粒细胞不能杀灭过氧化氢酶阳性的细菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、白色念球菌),仅能杀灭过氧化氢酶阴性的细菌(肺炎双球菌、链球菌)。

多数在出生后数月发病,亦可晚至11岁才发病。表现为口周、肛周、鼻周湿疹样化脓牲皮炎持久不愈,皮下脓肿、蜂窝组织炎、化脓性淋巴结炎、肺炎、肺脓肿等多部位脓肿形成。常有发热、乏力、精神萎靡、食欲减退等。局部脓肿切开后,伤口持久不愈,呈慢性肉芽肿反应,并易形成窦道。血红蛋白可减低、白细胞计数及中性粒细胞可增加,病灶内常分离出过氧化酶阳性的细菌。细胞免疫及体液免疫正常,部分患者可有IgG升高。中性粒细胞吞噬功能正常。中性粒细胞杀菌指数及NBT阳性细胞显著低于正常。病理检查可见多脏器肉芽肿形成。

本病应与中性粒细胞葡萄糖6–磷酸脱氢酶缺陷症区别,后者有反复化脓性细菌感染,中性粒细胞杀菌指数显著降低,与慢性肉芽肿病相同。但中性粒细胞6–磷酸葡萄糖脱氢酶活性仅相当于正常人的25%以下,CGD患者中性粒细胞葡萄糖6–磷酸脱氢酶活性正常。

(二十五)白细胞粘附功能缺陷病(leukocyte adhesion deficiency LAD)  LAD是由于白细胞表面缺乏与粘附功能有关的蛋白质成份引起的疾病。临床表现以反复皮肤、皮下化脓性细菌感染,少有脓液形成,伤口持久不愈为特征。本病为常染色体隐性遗传,两性均可发病。

病因  已知白细胞表面存在MAC-1(CD11a)、LFA-1(CD11b)、P150.95(CD11c)三种糖蛋白分子与粘附功能有关。它们分别由一个相同的β亚单位(95,CD18)和一个不同的α亚单位组成。MAC-1的α亚单位分子量为170,LFA-1的α亚单位分子量为180,P150.95的α亚单位分子量为150。这三种蛋白成份在粒细胞、单核–巨噬细胞上均有表达。淋巴细胞表面仅有LFA-1表达。MAC-1是补体(C3)的重要受体(CR3)。P150.95是C4的受体(CR4)。MAC-1、P150.95有增进吞噬细胞粘附、吞噬异物的作用,并可促进其趋化运动。当MAC-1和P150.95缺乏或功能受抑,粒细胞粘附及凝聚能力降低。当LFA-1缺乏或功能受抑,杀伤T细胞和辅助T细胞功能降低。LAD患者由于遗传缺陷,β亚单位缺乏,α亚单位合成正常,不能构成有正常功能的上述三种糖蛋白分子,导致患者白细胞功能缺陷。严重病例粒细胞CR3仅为正常的0.3%,中度病例粒细胞CR3仅为正常的2.5%~6%。

临床表现  症状轻重不一。新生儿期常有脐部感染、脐带脱落延迟。婴儿期开始反复皮肤、皮下、肛周或其它器官细菌感染,并形成无痛性、坏死性脓肿或蜂窝组织炎,甚至发展为空洞及大片坏疽,伤口极难愈合。穿刺或外伤处皮肤易发生细菌感染,常患中耳炎、咽炎、口腔炎、牙龈炎,严重牙龈炎可致乳牙早落、齿槽骨吸收。约75%以上的重症病例于5岁内死亡。较轻的病例可存活至12岁或成年。感染是本病患者死亡的主要原因。

实验室检查  外周血白细胞增高,达15~100×109/L,中性粒细胞占0.5~0.9。皮肤开窗试验显示无中性粒细胞和单核细胞浆集。白细胞趋化试验显示趋化值及趋化指数均较正常对照减低。NBT试验正常。活性氧释放功能正常。组织活检显示炎症区组织坏死,无中性粒细胞浸润,分泌物培养有细菌生长。采用单克隆抗体测定白细胞mC-1、LFA-1、P150.95缺乏是本病的确诊依据。

此外,患者血清免疫球蛋白正常或升高,对多糖抗原的抗体反应正常,但对蛋白质抗原的抗体反应有减弱。

诊断及鉴别诊断  诊断应根据临床表现及白细胞MAC-1、LFA-1、P150.95糖蛋白分子测定。由于中性粒细胞缺乏或功能异常的患者,临床表现有许多相似之处,需注意鉴别。鉴别要点见下表。有家族病史的孕妇,在孕20周左右取胎儿血测定白细胞MAC-1、LFA-1、P150.95可作产前诊断。   

(二十六)契–东综合征(Chediak-Higashi syndrome)  本病为常染色体隐性遗传,两性均可患病。其基本缺焰是白细胞溶酶体膜有缺陷,不能释放各种溶酶体酶,中性粒细胞杀菌功能减低。  

 临床表现:① 患者自出生后不久开始反复发生中耳炎、肺炎、扁桃体炎、脓皮病等化脓性细菌感染。② 有眼虹膜、脉络膜及毛发色素减少,畏光、眼球水平震颤,皮肤局灶白斑等不全白化症表现,但暴露部位有色素沉着。③ 病情加速进展时,肝、脾及淋巴结肿大(为淋巴细胞及组织细胞增生)、全血细胞减少。可见运动功能障碍、共济失调等症状。外周血中性粒细胞持续性减少,游走性和趋化性功能不全、细胞内杀菌作用低下而吞噬功能大致正常。外周血及骨髓中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞浆内易查见紫红色、圆形、直径1µm~6µm、外周有―透明环的胞浆包涵体(巨大溶酶体颗粒),过氧化酶染色反应阳性,此种包涵体是木病特征性改变。中性粒细胞、单核细胞胞浆中可见较多灰蓝色不透明似Döhle小体样颗粒。    本病预后不畏,多数在儿童期死亡,平均存活期4.1岁。本病患者易并发自身免疫性疾病和恶性淋巴瘤。   

(二十七)补体缺乏症(complement deficiency)  补体主要是通过免疫调节作用增强吞噬细胞的趋化性和免疫粘附,破坏和溶解抗原,参与宿主对病原微生物的免疫反应。补体缺陷主要表现是对各种感染的易感性增高,易继发各种自身免疫性疾病。原发性补体缺乏患者较其它原发性免疫陷病少见。可通过总补体水平及补体各组份测定确诊。   

(二十八)继发性免疫缺陷状态(secondary immunodeficiency conditions)  是继发于多种疾病及物理,化学因素所致的免疫系统损伤的免疫缺陷,称继发性免疫缺陷。继发性免疫缺陷远较原发性免疫缺陷多见。免疫缺陷的严重程度、持续时间以及缺陷类型因原发病因而异。一般病毒感染以细胞免疫受累为主,慢性肾病以体液免疫受累为主,患恶性肿瘤时细胞免疫及体液免疫均可受累,恶性肿瘤类型及进展期不同,免疫系统受累情况也不同。如淋巴系统以外的恶性肿瘤患者血清中IgG,IgA含量常升高,特异抗原抗体反应往往减弱。霍奇金病患者的细胞免疫功能多显示进行性下降。各种肿瘤缓解期免疫功能逐渐恢复。铁、锌、蛋白热卡营养不良患者细胞免疫功能显著减低,抗体形成反应也有减低。造血系统疾病以吞噬细胞功能受累最重。其它如肾上腺皮质激素、细胞毒性药物、抗菌素(四环素族、氨基糖甙类抗生素等)可导致细胞免疫反应或抗体产生或吞噬细胞功能障碍。继发性免疫缺陷状态往往随原发病缓解或治愈而逐渐恢复正常,或若干年后仍难完全恢复到正常水平。

四、治    疗   

(一)病因洽疗  大多数原发免疫缺陷病属于常染色体隐性遗传或性染色体隐性遗传性疾病,能根治者甚少。患者的亲代常为无症状的致病基因携带者,因而应早期发现携带者,对一部分原发性免疫缺陷病(如先天性ADA缺乏症)可采用实验的方法预测胎儿是否是患者,降低患者出生率。继发性免疫缺陷状态应根除原发病,纠正免疫缺陷。   

(二)防治感染  严重感染是导致免疫缺陷患者死亡的主要原因。供应充足营养、提倡母乳喂养可增强婴儿抗病力。对重型联合免疫缺陷患者应严密隔离,对较轻型患者在传染病流行期间也应隔离,减少交叉感染机会。对已有感染的免疫缺陷患者及时用足量的适当的抗生素治疗。

(三)替补疗法  

1.人体免疫球蛋白  丙种球蛋白制剂的主要成分是IgG,IgA、IgM含量甚微,IgA、IgM半衰期短(5天~7天)。人体丙种球蛋白主要是给患者补充IgG。      

 适应证:性联缺丙种球蛋白血症、联合免疫缺陷病、抗体缺陷病。   

剂量:100~150mg/kg,每月一次,首剂剂量增大一倍,肌肉注射。或25~50mg/(kg.周),肌肉注射。实际应用时,应根据患者的病情与反应确定剂量和间隔时间。遇有严重感染也可采用人体丙种球蛋白静脉制剂,剂量同上,疗效优于肌注制剂。

2.静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)  IVIG具有可大剂量使用,血药浓度高、吸收完全、作用快等优点。同时避免了长期肌肉注射引起的痛苦。IVIG的主要成分是IgG。其中IgG各亚类所占的百分经与正常人血清中的含量相近。半衰期约为18天~25天。免疫缺陷病患者在反复感染时常用剂量为400~600mg/kg就可使血清IgG升高至正常(>6g/L),每周或两周一次。适用症有抗体缺乏、联合免疫缺陷病及继发性免疫缺陷病。副作用:可能有发烧、恶心、呕吐、胸闷、咳嗽等。偶可传播病毒性疾病。

3.白细胞输注 适应证:中性粒细胞缺乏症;中性粒细胞功能缺陷病(如慢性肉芽肿病)等。 剂量:中性粒细胞绝对数<0.5×109/L常合并严重感染,如<0.2×109/L,严重感染难以控制而威胁生命。因此白细胞输注至少应使粒细胞维持在5×109/L以上。为此目的,每次输注白细胞量至少需要(0.5~1)1010/m2以上,每日输注,总量为(2~3)×1010/m2。 白细胞输注后部分患者有发热、寒战、血清型肝炎,以及移植物抗宿主反应等副作用。  

4.转移因子(TF)  TF是从致敏淋巴细胞中提出的一种物质,具有转移细胞免疫的作用。可刺激免疫缺陷患者的免疫活性细胞建立或恢复免疫效应。能将特异性细胞免疫从供体传递给受体,增强T细胞对抗原(如念珠菌抗原)的反应性。目前转移因子已作为一种免疫重建措施应用于原发或继发细胞免疫缺陷病。 适应证:治疗Wiskott-Aldrich综合征、皮肤粘膜念珠菌病、共济失调、毛细血管扩张免疫缺陷病等部分联合免疫缺陷病及细胞免疫缺陷病有效,治疗重症联合免疫缺陷病也有一定疗效。剂量:1~2 U/周,皮下或肌肉注射,3月为一疗程。一般无副作用,少数有皮疹、瘙痒等。  

5.胸腺素(thymosin)  胸腺素是由胸腺上皮细胞合成和分泌的一类具有生物活性的多肽类激素。目前所用的胸腺素是由小牛胸腺中提纯的多肽激素。它能使前T细胞衍化为T细胞,增强细胞免疫功能,促使患者重建免疫功能。

适应证:部分性联合免疫缺陷病。剂量:一般1~400mg/m2/1天~2周,皮下注射。

副反应:副作用较小。我院观察胸腺素治疗再生障碍性贫血,血小板减少性紫癜等,每周皮下注射胸腺索2mg,持续1月~3月,未见不良反应。文献报告少数注射局部有水肿、红斑、荨麻疹、偶有发热、寒战、眩晕、头痛、肌痛等。

(四)骨髓移植  骨髓移植(BM transplantation)是根治重症免疫缺陷病、网状组织发育不良症、腺苷脱氨酶缺乏症、嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷病等唯一的方法。

(五)基因治疗  目前已有采用基因治疗腺苷脱氨酶缺乏病取得成功的病例报道。

(六)其它  如左旋咪唑、多抗甲素、维生素C药物,以及中药如党参、人参、灵芝、黄芪等均有增强免疫功能的作用。

儿科著作 | 03-11 | 368
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