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儿童粒细胞减少

粒细胞减少(leukopenia)是一组由多种病因引起的综合征。儿童期中粒细胞绝对值持续低于1.5×109/L,婴儿期中粒细胞绝对值持续低于1×109/L,称粒细胞减少症。中性粒细胞绝对数低于0.5×109/L,临床上有发热、感染等症状时称为粒细胞缺乏症(agranulocytosis)。

一、病    因

中性粒细胞由骨髓多能干细胞分化而来,存在于骨髓、周围血及组织中。骨髓内的粒细胞分为两个时期:① 核分裂生成期5天,包括原粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞,此期细胞能合成DNA,行有丝分裂,进行增殖,构成骨髓增殖池;② 核分裂后成熟期3天~5天,包括晚幼粒细胞、杆状核粒细胞、分叶核粒细胞。此期细胞不能增殖,晚幼粒细胞一般不能进入周围血,少数杆状核粒细胞及部分分叶核中性粒细胞进入周围血。未进入周围血的中性分叶粒细胞及杆状核粒细胞与晚幼粒细胞一起贮存于骨髓内构成骨髓贮存池,待需要时释放入血。正常成人每分钟有107~108个粒细胞释放入血循环。周围血中的中性粒细胞约半数随血液循环,构成循环池,另一半附着于小静脉壁和微血管壁上,构成边缘池,循环池的细胞与边缘池的细胞随时互相交换,保持着动态平衡,维持了较恒定的白细胞计数及分类计数。中性粒细胞在周围血循环中半衰期为6小时,随机进入组织,不再返回血中,约5天内衰老、破坏或随组织液排出。可见,中性粒细胞成长至衰老死亡,需要经历增殖(骨髓增殖池)、成熟(骨髓贮存池)、释放入血、进入组织、衰老破坏的细胞动力学过程。外周血白细胞计数及分类只能了解循环池中的中性粒细胞之多少,而不能反映粒细胞在体内的全貌。上述中性粒细胞动力学过程中任何一个环节障碍均可导致中性粒细胞减少。

本组疾病可分原发性和继发性两大类。原发性中性粒细胞减少的病因不明,可能与遗传和免疫有关。继发性中性粒细胞减少较原发性多见,常见致病诱因有药物、感染,免疫因素、脾功能亢进等。

二、发 病 机 理

粒细胞减少的病因很多,其发病机理尚未阐明。根据细胞动力学研究,粒细胞减少的机理分为五型:

I型  骨髓粒细胞生成不良,伴成熟障碍,各池粒细胞均有减少。如X射线、抗肿瘤药引起中性粒细胞减少。

Ⅱ型  粒细胞成熟障碍伴释放减少。常见于叶酸、维生素B12缺乏、氨甲喋呤、苯妥英钠、再生障碍性贫血所引起中性粒细胞减少。

Ⅲ型  中性粒细胞破坏过多或利用增加。如新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症、慢性炎症、急性严重感染、败血症、脾功能亢进等。

Ⅳ型  中性粒细胞分布异常。如婴儿假性粒细胞缺乏症、内毒素血症、过敏反应等。

V型  混合型  上述诸种原因同时存在,或其中部分原因同时存在。如淋巴瘤、白血病、严重感染。

三、诊    断

(一)中性粒细胞减少症诊断要点  外周血中性粒细胞绝对值减低;血红蛋白、红细胞、血小板正常;感染频率增加,口腔粘膜、咽部反复溃疡及皮肤化脓性感染。

外周血中性粒细胞绝对值减少或缺乏是诊断本症的必备条件。中性粒细胞减少者常伴有白细胞总数减低。中性粒细胞绝对值以白细胞总数乘以中性粒细胞的百分率计算。不同年龄小儿的白细胞总数和中性粒细胞绝对值不同。新生儿初生时,白细胞约为12~20×109/L,出生后12小时~24小时达最高点,然后逐渐下降,一周龄时平均为12×109/L,婴儿期维持在1万左右,6岁以后接近成人水平,其低限为4~4.5×109/L。婴儿期中性粒细胞占循环白细胞的30%~40%,4岁~6岁时达50%,以后逐渐接近成人水平,成人中性粒细胞约占70%。1岁至成人,中性粒细胞绝对值低限为1.5×109/L。正常人在一日内白细胞和中性粒细胞值有变化,早晨最低,中午上升,午睡后下降,午后又上升,其最高值可为最低值的两倍。饭后、抽搐、哭闹、运动、情绪冲动、注射肾上腺皮质激素后、疼痛、恐惧等因素均可使白细胞增加。但过敏性体质可减少。周期性粒细胞减少患者,其白细胞总数及中性粒细胞绝对值有周期性减低及升至正常交替变化。部份中性粒细胞减少者,因单核细胞及嗜酸性粒细胞代偿性增加,其白细胞总数也可达正常范围。因此,不能仅凭一次周围血白细胞总数及其分类计数来诊断中性粒细胞减少或缺乏。成熟中性粒细胞具有防御化脓性细菌感染的功能。中性粒细胞减少患者,对细菌感染的易感性增加与中性粒细胞减少的程度及持续的时间有关。通常,中性粒细胞持续小于1~1.5×109/L,对感染易感性增加。中性粒细胞绝对值小于1×109/L,对感染易感性显著增加,常发生口腔炎、牙龈炎、脓皮病。中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L,持续3天以上可能发生严重的细菌感染,如败血症、肺炎。常见致病菌有金黄色葡萄球菌、链球菌、革兰阴性细菌,也可发生真菌感染。中性粒细胞减少的儿童主要临床表现为疲倦、乏力、头昏、反复口腔粘膜溃疡、牙龈脓肿,化脓性扁桃体炎、淋巴结炎,脓皮病、皮下脓肿、甚至肺炎、败血症、严重病例感染局部组织坏死,无中性粒细胞浸润,常伴肝、脾肿大。继发性中性粒细胞减少症之临床表现除有易感染的特征外,尚具有原发病的症状及体征。

(二)寻找病因

1.病史  了解发病年龄、家族史,过去有否多次粒细胞减少发作;有无贫血、出血或其他脏器病史;有无接触化学物质、药物、放射性同位素、X射线等。

2.有无导致中性粒细胞减少的有关疾病及体征。如疟疾、黑热病、伤寒及其它严重细菌感染、病毒感染等。

3.化验  定期复查血象,注意粒细胞数和质的变化,如左移、分叶过多、中毒颗粒、异型细胞核、胞浆空泡等异常现象,如疑为周期性粒细胞减少症,需每周复查白细胞及分类计数2次~3次,持续观察8周,疑为家族性或遗传性中性粒细胞减少症,应检查其父母及祖父母等亲属白细胞计数及中性粒细胞绝对值。

骨髓象  婴儿遗传性中性粒细胞缺乏症患者的骨髓粒细胞系增生不良,成熟障碍,粒细胞发育停滞在早幼粒和中幼粒阶段,红细胞系及巨核细胞系增生正常。脾性中性粒细胞减少,或释放障碍,骨髓增生明显活跃,周围血白细胞、中性粒细胞减少。

4.特殊检验

(1) 粒细胞分布和储备试验 肾上腺素试验 

先皮下注射0.1%肾上腺素0.1ml,于注射后5、10、15、和30分钟分别计算粒细胞绝对值,如粒细胞增加至正常范围或一倍以上,提示边缘池粒细胞增加,而循环池中粒细胞却比正常减少。这种异常分布见于病毒和其它感染引起的白细胞减少症,如假性粒细胞减少症。

伤寒菌苗刺激试验    皮下注射伤寒菌苗0.5ml,于注射后3、6、12、和24小时分别计算中性粒细胞绝对数。正常反应于注射后3小时粒细胞绝对值减少,6小时~12小时粒细胞绝对值增加3倍~4倍,24小时恢复至原有水平。  如注射后粒细胞不见升高,提示骨髓储存池粒细胞释放入血减少。此种检查对某些骨髓受损引起粒细胞缺乏症的轻型病例及对骨髓贮备能力的了解有帮助。

测定骨髓贮备池功能的方法还有;皮下注射脂多醣5g~10g,注射前和注射后24小时分别计算白细胞,上升2×109/L或一倍以上,或者静脉注射氢化可的松100毫克(成人),3小时~6小时后白细胞上升2.8~8.5×109/L,提示骨髓贮备能力正常。

(2) 中性粒细胞破坏增多的测定。可作下述检测:①白细胞凝集素测定,血清中发现白细胞凝集素,对免疫性粒细胞减少有辅助诊断意义。②血清溶菌霉测定,血清溶菌霉由中性粒细胞及单核细胞产生,血清溶菌霉浓度和溶菌指数增高,可提示中性粒细胞破坏增多。③粒细胞寿命测定,用3HTdR(3H胸腺嘧啶核苷)或DF32P(32P–氟磷酸二异丙脂)标记粒细胞作白细胞半衰期直接测定。测定粒细胞寿命,可了解粒细胞在周围血中破坏的程度和速度。

四、鉴 别 诊 断

(一)继发性中性粒细胞减少症  儿科病例多属继发性。引起中性粒细胞减少常见的原因有:

1.药物性粒细胞减少  已知有100种以上的药物可导致中性粒细胞减少,常见有抗癌药(氮芥、6–MP、环磷酰胺、氨甲喋呤、长春新硷、长春花硷、阿糖胞苷、环胞苷等)、抗菌素(氯霉素、磺胺类、头孢菌素等)、解热镇痛药(安乃近等)、抗癫痫药(苯妥英钠)、以及抗甲状腺类药物、砷、金制剂等。

2.感染  细菌、结核、病毒、原虫、真菌、立克次体感染时,由于病原体内毒素暂时或长期抑制骨髓造血功能,导致骨髓贮备池中性粒细胞减少或增加组织对中性粒细胞利用,结果均可导致周围血中性粒细胞减少或缺乏。患者除具有原发感染疾病的症状和体征外,外周血白细胞小于4×109/L,中性粒细胞小于1.5×109/L,中性粒细胞浆内 可见中毒颗粒及空泡。感染不易控制。

3.免疫因素  如系统性播散性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管性免疫母细胞淋巴结病、慢性活动性肝炎及输血后由于血清中存在白细胞凝集素,使白细胞寿命缩短、破坏增多,导致中性粒细胞减少。

4.脾脏因素  原发性或继发性脾肿大,脾机能亢进时,中性粒细胞破坏增多,或脾脏中存在某种激素抑制骨髓释放粒细胞,引起中性粒细胞减少。 5.骨髓造血功能不良或被置换  如再生障碍性贫血,白血病,肿瘤骨髓转移,维生素B12、叶酸缺乏、辐射等。

以上诸种原因引起中性粒细胞减少症,患者除具有白细胞及中性粒细胞减少外,还具有原发病的特征性临床表现。

(二)新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症  本症是因胎儿与母亲自细胞抗原性不合引起的婴儿暂时中性粒细胞减少。胎儿白细胞抗原进入母体使母体致敏,产生IgG型抗胎儿白细胞抗体,此抗体通过胎盘进入胎儿体内,导致胎儿白细胞破坏过多。多见于经产妇所生的婴儿,并可相继发生数例。婴儿生后即发病,病程短暂。血小板及血红蛋白属正常范围。轻症者可不合并感染,重者表现虚弱无力、发热、上呼吸道炎、皮肤疖疮、蜂窝组织炎、肺炎、败血症及霉菌感染,甚至死亡。化验可见中性粒细胞减少或缺乏,单核细胞及嗜酸性粒细胞增多。骨髓粒细胞系增生,但成熟中性粒细胞(杆状核、  分叶核细胞)缺乏;婴儿及母亲血清中存在凝集婴儿及其父亲自细胞的凝聚素。病程持续4周,少数达3个月才恢复正常。

重症病例,粒细胞显著减少或缺乏者,应预防及控制感染、或血浆交换输注移除抗体。输注母亲的中性粒细胞成份治疗本症有效。

(三)自身免疫性中性粒细胞减少症  某些获得性中性粒细胞减少的患者血清中存在抗自身中性粒细胞抗体,使自身中性粒细胞破坏增加,导致中性粒细胞减少,称自身免疫性中性粒细胞减少症。1975年Lalezare等首先报导一中性粒细胞减少的儿童,血清中存在抗自身NA2抗体,确定为自身免疫性中性粒细胞减少症。此后又有报导。发病年龄2个月~72岁。临床呈慢性经过。中性粒细胞绝对值0~1×109/L,单核细胞增高。骨髓显示粒细胞系增生或增生正常,杆状及分叶核中性粒细胞减少或正常。轻度到中度脾脏肿大。以血清中存在抗自身中性粒细胞抗体而与其他慢性良性中性粒细胞减少症、脾性中性粒细胞减少症区别。

系统性红斑性狼疮,Felly's综合征(类风湿性关节炎、中性粒细胞减少、睥肿大)亦可并免疫性中性粒细胞减少症,血清中免疫抗体可导致粒细胞破坏。母亲为系统性红斑性狼疮患者,所生的婴儿由母体获得抗中性粒细胞抗体可致婴儿中性粒细胞减少,此抗体持续存在约三周。

本症经抗生素配合泼尼松治疗,半数患者中性粒细胞恢复正常。可试用脾切除。

(四)婴儿遗传性中性粒细胞缺乏症  1956年Kontman首先报导9个家族,14例患者。系常染色体隐性遗传。主要临床表现为:婴儿早期开始频繁、顽固的化脓性细菌感染,如发烧、上呼吸道炎、化脓性扁桃体炎、肺炎、脓皮病、皮下脓肿、化脓性淋巴结炎。常见致病菌为葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌、以及条件致病菌,最终因反复感染导致营养不良、发育延迟。肝、脾、淋巴结多有肿大。可有家族史,部分患者伴有先天畸形、精神发育延迟和先天白内障。

外周血白细胞及中性粒细胞持续减低,白细胞总数常小于2×109/L少数亦可在正常范围,分类计数中性粒细胞可减少至0%~5%,绝对值常为0.5~2×109/L单核细胞的百分数及绝对值常有升高。初发病者临床与血液学的变化可误诊为单核细胞白血病。大多数伴单株或多株高丙种球蛋白血症。血小板计数增高。

骨髓显示粒细胞增生显著减少,原粒细胞及早幼粒细胞比例正常或增高,粒细胞发育停滞在早幼粒阶段,中性中幼粒及以后各期细胞缺乏。中性粒细胞寿命及吞噬,杀菌功能正常。病理切片可见炎症区组织坏死,单核细胞浸润、缺乏中性粒细胞。

本病预后差,多数在婴儿期死亡,轻症者能长期存活。

抗生素控制感染,注意隔离可延长存活期。皮质激素、雄激素治疗本病价值小,脾切除可发生致死性暴发性感染。

(五)周期性(periodic)粒细胞减少症  本症可为散发,亦可有家族性。任何年龄均可发病,但儿童期多见。呈周期性发作的中性粒细胞减少。发作期白细胞总数常为2~4×109/L之间,甚至更低,中性粒细胞低至6%~16%,绝对值小于1.5×109/L,甚至小于0.5×109/L,单核细胞绝对值增加,患者感全身不适、发冷、发烧、口腔粘膜溃疡、咽肿痛、皮肤化脓感染、关节痛、脾及淋巴结肿大。一般持续7天~10天后,白细胞和中性粒细胞恢复正常,症状消失,进入发作间歇期。发作间歇期一般为14天~24天,长者可达4周左右,患儿表现健康,白细胞数正常,嗜酸性粒细胞可中度增多。

骨髓象:循环中性粒细胞呈周期性减少,反映有骨髓的周期性改变。发作期骨髓成熟粒细胞缺乏,“成熟停滞”。发作间歇期骨髓正常。但骨髓中性粒细胞减少和恢复正常时间均较外周血白细胞改变的时间出现早。

亦有患者伴发γ球蛋白缺乏或异常γ–球蛋白血症,7S球蛋白增高及19 S球蛋白降低。血红蛋白及血小板亦可轻度减少。本病诊断需要持续较长时间观察血象、骨髓象的周期性粒细胞减少的特点。

中性粒细胞减少期的治疗应防治感染,注意口腔卫生。约有35%~50%的病人脾切除后有好转。

(六)儿童慢性良性中性粒细胞减少症  婴儿期即可发病,多数于出生后6个月~12个月发病,表现中性粒细胞减少,反复感染,但一般较轻,骨髓显示粒细胞增生正常,突出的是成熟中性分叶核细胞缺乏,大多数病例单核细胞相对增多,偶见脾肿大。中性粒细胞减少是由于破坏增多,或骨髓贮备功能不足所致。多数患者能自然缓解。无家族性倾向。

(七)家族性重症中性粒细胞减少症  又称慢性婴儿中性粒细胞减少症。为常染色体显性遗传,代代均有发病,多在新生儿期至婴儿期起病,主要表现为反复、慢性口腔、呼吸道、皮肤化脓性感染,中性粒细胞减低,绝对值可小于0.5×109/L,因单核细胞及嗜酸细胞有增多,故白细胞总数可属正常范围。骨髓主要表现为贮存池耗竭,中性中幼粒以后各期细胞显著减少。

患者多数在儿童期因感染死亡,个别可活到青年期。目前尚无特效疗法,“升白细胞”药物对本病基本无效。

(八)假性粒细胞减少症  本病是指粒细胞在血管内分布异常,边缘池粒细胞增多,循环池粒细胞减少。急性发病者常见于内毒素血症,病毒血症,过敏反应状态等疾病,慢性发病者常无明确致病诱因。临床特征为中性粒细胞减少而骨髓大致正常,皮下注射肾上腺素后,外周血中性粒细胞可增加至正常范围或一倍以上。

(九)网状组织发育不良症  本病系先天性造血器官发育不良。多能干细胞分化为中性粒细胞及淋巴样干细胞功能障碍,导致中性粒细胞,淋巴细胞缺乏,胸腺发育不良、丙种球蛋白减低或缺乏,临床表现为中性粒细胞缺乏及严重联合免疫缺陷,出生后发生严重感染,几乎均在婴儿早期死亡。

(十)短肢侏儒免疫缺陷病  少数患者可伴中性粗细胞减少。

(十一)普通变异型免疫缺陷病  可合并中性粒细胞减少,中性粒细胞可小于1×109/L,同时有贫血,血小板减少。

(十二)伴胰腺功能不全的中性粒细胞减少症  本症是一种原因不明的先天性疾疾。临床罕见。患者以胰腺外分泌功能不全、中性粒细胞减少为主要表现。自婴儿期开始脂肪下泻、反复中耳炎,肺炎,最终导致支气管扩张。患者体重不增,发育不良,干眼症。外周血中性粒细胞减少,偶有贫血及血小板减少。骨髓有核细胞显著增生低下。十二肠液检查胰蛋白酶含量缺乏或减少,汗液中电解质不增多。临床表现与胰腺纤维囊性变相似,可根据后者血象正常,汗液及泪液中氯化物增多,钠亦增加,肺部X线照片可见纤维性变与本症区别。本病治疗无特效方法。胰酶替代疗法可使胃肠道症状改善,但不能改变血象。

(十三)契–东(Chediak-Higashi)综合征  本征为常染色体隐性遗传性疾病。患者中性粒细胞可有中等程度减低。同时伴血小板减少及贫血,皮肤、毛发、巩膜色素减低,肝、脾、淋巴结肿大,中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞胞浆中可见巨大溶酶体颗粒为本病特征。患者预后差,随年龄增加,感染程度加重及频率增加,易患恶性肿瘤性疾病。

(十四)懒白细胞综合征(1azy leukocytic syndrome)  本症表现为骨髓释放中性粒细胞受抑,中性粒细胞趋化性和游走运动减弱,中性分叶核细胞的膜缺陷可能为本综合症的原因。临床表现为自幼年发病、长期低热、反复发作口腔炎、中耳炎和皮肤化脓性感染等,外周血白细胞减少,中性粒细胞绝对数显著减少,骨髓象大致正常,中性粒细胞吞噬功能及杀菌功能正常。肾上腺素注射后外周血中性粒细胞绝对数不增加。体液免疫和细胞免疫均正常。尚无特效治疗。

五、治    疗

包括病因治疗、防治感染、药物“升白细胞”等三方面。

(一)病因治疗  继发性中性粒细胞减少症应积极治疗原发病,停止接触有害的理化因素。

(二)防治感染  中性粒细胞减少症的主要表现是非特异免疫机能减低和反复慢性化脓性细菌感染,恰当防治感染可改善预后。①保持皮肤、口腔清洁卫生。②中性粒细胞小于0.5×109/L时,须隔离患者,防止交叉感染。③有高热或存在感染灶时,因中性粒细胞减少,患者炎症反应不足,影响抗生素治疗效果,常需2种~3种抗生素联合控制感染。有人通过对比观察认为,对中性粒细胞减少症患者每日静脉持续给药较每日间断给药疗效更好,且肾脏毒性反应发生率低。

(三)粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor, G–CSF)或粒–巨噬细胞集落刺激因子(granulo-macrophage CSF, GM–CSF) G–CSF或GM–CSF均是一种造血生长因子。它可促进骨髓中性粒细胞增生,调节中性粒细胞吞噬杀菌功能。资料证明肿瘤及白病患者经化学药物治疗或放疗所致中性粒细胞减少或缺乏,注射G–SCF(75µg)或GM–CSF(150µg,5~10µg/(kg.d)后患者外周血中性粒细胞数增加,感染率减少。

(四)白细胞输注  如粒细胞持续重度减低小于0.5×109/L、呈败血型高热、证实或疑有细菌、真菌内脏感染、相应抗生素治疗48小时~72小时疗效不满意者,有条件可考虑输注白细胞。每天最小剂量0.5~1×1010/m2。收集粒细胞不易,粒细胞贮存1天~2天后功能即丧失,输注后又可能引起发热、寒颤,肺部损害、移植物抗宿主反应等副反应,故一般不用作预防感染。 (五)维生素B6、B4,沙肝醇(batilol, 25mg)、利血生(leucogen, 10mg),  白血生( pentoxyl, 0.1g)、小檗碱(berbamine,升白安,25mg)、肌苷(fosfocreatinine, 0.2)、腺嘌呤(adenine,10mg)、叶酸、维生素B12,雄性激素等有刺激粒细胞增生(leucocyte stimulants)或促进蛋白合成的作用。

儿科著作 | 03-12 | 460
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