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发热、感染性疾病的治疗

(一)病因疗法   

1.上呼吸道感染(感冒)的治疗  感冒后强调继续母乳喂养,多饮水或淡茶(或蜂糖水、雪梨冰糖气水帮助润喉止咳),注意保温,防止吹过堂风,室内要保持一定湿度和流通空气。感冒和流感均为由病毒引起自限性疾病(self-limited diseases), 健康人病程7天左右,目前看还没有理想、有效的治疗方法。治疗原则均为对症治疗,并不提倡预防用药。患者选择药物时要视自身情况而定。各种中西医结合的复方制剂可能对患者有效。感冒咳嗽药通常含有多种有效成分(如抗组胺药、减充血药、镇咳药、祛痰药、解热镇痛药)。一般口服治感冒中成药即可,目前对儿童感冒的治疗是过度的,不必肌注、静注中成药。也不必常规使用抗生素,由于上感绝大多数是由病毒引起的,抗生素治疗并无效,WHO认为上感病儿使用抗生素不能减轻病情,不能缩短病程,不能防止并发病(如中耳炎、肺炎)。过多地滥用抗生素,可带来耐药菌珠增多和二重感染。目前基层医院甚至大医院滥用抗生素治疗上感的现象很普遍,值得医患统一认识,加以制止。上呼吸道感染一般用中成药治疗,3天~5天内不要用抗生素。    

(1) 健康儿童上呼吸道嗜血杆菌带菌率较高(33%,菌株分离用哥伦比亚巧克力培养基,MH巧克力培养基),健康状况下以隐性感染为主,当机体抵抗力下降亦可直接导致疾病。氨苄西林、复方新诺明等长期作为一线抗生素广泛使用于上呼吸道感染治疗和预防用药,使得嗜血杆菌对其耐药性呈上升趋势。   

(2) 2个月以内小婴儿(young infants)上感仍需用抗生素。对病程超过5d~7d的上感,症状不缓解,流脓鼻涕较多者以及白细胞和中性增高或急性鼻窦炎患者服退热剂(antipyretics)的同时,仍宜加用抗生药物。

(3)人体发热是由于在致热原的作用下,使中枢前列腺素(PG)的合成及释放增加。解热药的作用是抑制PG合成酶(环氧化酶),其抑制程度与它们的药理作用强弱一致。上呼吸道感染的处理主要是对症处理(symptomatic treatment),如退热、止咳。对2个月以上婴幼儿和儿童发热38~38.5℃以上时,应及时口服退热药。

(4)  小儿流感与上感不好鉴别,流感可用金刚烷胺/金刚乙胺(0.1g,2/d或5mg/(kg.d),5d~7d。上感可有利巴韦林(0.1g~0.15g/次,口服或肌注)。

(5)细菌性上感 可用青霉素VK 0.25g,3/d口服,共5d(急性化脓性扁桃体炎用10d)。或阿奇霉素0.1g~0.25g/d,3d~5d,或阿莫西林0.1g/(kg.d)口服;头孢克洛30mg/(kg.d)口服。青霉素钠盐静滴每日1~2次,因半衰期短,并不适宜。有时还可用口含片(喉片)如吉他霉素(安吉含片4000U/片),含碘喉片,板蓝根含片等。或者喷咽剂。    

2. 免疫治疗  严重复发性上感及免疫缺陷有反复、严重、迁延感染。其中低丙种球蛋白血症(hypo-gamma-globulinemia)者易化脓感染,细胞免疫缺陷易化脓菌、胞内菌、霉菌、病毒、寄生虫感染以及恶性肿瘤。需用多功能免疫调节剂(immuno- modulators),特别是免疫激活剂(immuno-stimulants),如左旋咪唑等。对于>5~7次/年的反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections,RRTIs) 及伴热性抽搐,宜补充维生素A、D,锌(zinc gluconate,sulfate or glycyrrhiza,100 mg/d)及免疫调节剂,对于复发性上感宜补充维生素A、D,锌及免疫调节剂,宜补充维生素A、D,锌及免疫调节剂。诸如:

1.好好黄芪颗粒:4g,1-2/d. 黄芪注射液:10mg/20ml,肌注,2~3/周。

2. 多抗甲素(polyactin A):5~10mg,3/d,口服。

3. 左旋咪唑(levamizole,LMS):125.~25mg,1/d。

4. 转移因子(TF):2mg/次,淋巴结附近皮下注射,1~2/周,10次为一疗程。转移因子口服液,1-2/d.

5. 胸腺肽(thymosin):10mg,肌注,2/周。

6. 干扰素(IFN-beta):100万U,肌注,1/周,α-1b,α-2b干扰素(安达芬):100万单位/次,肌注,每周1次,或肝灵素含片。

7. 槐己黄颗粒(还尔金):每次10g一包。

8. 乳宝活性初乳冲剂(含分泌型IgA),即婴儿初乳生长素:每次15mg一袋,3/d。新澳牛初乳,初乳康,益乳.

9. 卡提素(唯尔本):0.5g/支,肌注,2~3/周。

10. 乌体林斯:(0.172μg/ml).肌注或舌下含化,1/周,共8周。

11. 卡介菌多糖核酸(斯奇康):0.5mg/支,2~3/周,18次为一疗程。

12. 泛福舒:为流感杆菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌等8 种细菌冻干溶解物,每次3~5mg/粒,1/d,共服10d,停药20d,共3个疗程。   

3. 流感治疗

(1)基本原则 在发病36小时或48小时内尽早开始抗流感病毒药物治疗。虽然有资料表明发病48小时后使用神经氨酸酶抑制剂亦可以有效,但是大多数研究证明早期治疗疗效更为肯定。避免盲目或不恰当使用抗菌药物。仅在流感继发细菌性肺炎、中耳炎和鼻窦炎等时才有使用抗生素的指征。原发性病毒性肺炎较继发细菌性肺炎更常见,应注意二者的鉴别。一般地说,中、后期(≥5d)出现的肺炎,影像学上呈现叶、段分布的局限性或融合性肺部浸润或实变(而非弥漫性间质性病变),临床上持续发热、咳黄脓痰,提示细菌性肺炎,需要使用抗生素,药物选择一如前述。重症流感住院期间(包括应用机械通气期间)发生肺炎,则按医院获得性肺炎(含呼吸机相关肺炎)恰当、合理选用抗生素。合理使用对症治疗药物。  

(2) 抗流感病毒药物治疗    凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的成人和儿童患者,不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度,都应当在发病48小时内给予治疗。实验室确认或高度怀疑流感以及需要住院的成人和儿童患者,不论基础疾病、流感疫苗免疫状态,如果发病48小时后标本流感病毒检测阳性,亦推荐应用抗病毒药物治疗。    

抗流感病毒药物 神经氨酸酶抑制剂:作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞,减少病毒在体内的复制,对甲、乙型流感均具活性。在我国上市的有两个品种,即奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。在发病48小时内早期使用。奥司他韦为口服剂型,批准用于>1岁儿童和成人,扎那米韦为粉雾吸入剂型,用于>5岁或7岁儿童和成人。M2离子通道阻滞剂:阻断流感病毒M2蛋白的离子通道,从而抑制病毒复制,但仅对甲型流感病毒有抑制作用。包括金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。我国目前已经有包括预防和治疗流感的药物--磷酸奥司他韦胶囊和扎那米韦;针对儿童和老人的防控流感药物--磷酸奥司他韦颗粒剂;针对流感危重病人和耐药病人的急救药物--帕拉米韦注射液;该药将为H7N9人感染禽流感患者提供新的治疗手段,为国家自主防控流感疫情提供了药品保障。   

表1.2. 成人和儿童抗流感病毒药物治疗预防用剂量和用法推荐

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(3) 重症病例的治疗 治疗原则:积极治疗原发病,防治并发症,并进行有效的器官功能支持。   

呼吸支持:重症肺炎是流行性感冒最常见严重并发症,可以导致死亡。大约有30%的死亡病例中可见继发性细菌性感染。常见的死亡原因有:呼吸衰竭、难治性休克和多器官功能衰竭。     

氧疗:低氧血症的患者,应及时提供氧疗,保证脉搏氧饱和度(SpO2)>90%(如能维持在93%以上更为安全)。在一些特殊情况下,比如孕妇,SpO2 维持在92-95%以上。在高原地区的人群,诊断低氧的标准不同,SpO2的水平应相应调整。动态观察患者的情况。若氧疗后患者氧合未得到预期改善,呼吸困难加重或肺部病变进展迅速,应及时评估并决定是否实施机械通气,包括无创通气或有创通气。   

机械通气:重症流感病情进展迅速。从患者出现首发症状到住院的时间为2-7 天,10-30%住院患者在住院当天或者住院1-2 天内即转到重症监护室(ICU)治疗。在这些重症患者中,肺部是最常受累的脏器之一,表现为迅速发展的重症肺炎,出现急性肺损伤(ALI)或者进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)。在需要行机械通气的重症流感患者,可参照ARDS患者通气的相关指南建议进行。   

无创正压通气:严重的呼吸衰竭,特别是急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中是否首选无创正压通气(non invasive ventilation, NIV)目前尚缺乏循证医学的证据。在COPD急性加重期、急性心源性肺水肿和免疫抑制的患者,NIV早期应用可以减少气管插管和改善患者预后。有创机械通气。体外膜肺(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)。   

循环支持:难治性休克属于流感患者最常见的死因之一。流感患者的休克多见于感染性休克,但也可见于心源性休克。   

感染性休克治疗:(1)重视早期液体复苏。一旦临床诊断感染或感染性休克,应尽快积极液体复苏,6小时内达到复苏目标:①中心静脉压(CVP)8-12 m mHg。②平均动脉压>65 mm Hg。③尿量>0.5 ml/kg/h。④中心静脉血氧饱和度(ScvO2)或静脉血氧饱和度(SvO2)>70%。若液体复苏后CVP达8-12 mm Hg,而SvO2或ScvO2仍未达到70%,需输注浓缩红细胞使血细胞比容达到30%以上,或输注多巴酚丁胺以达到复苏目标。(2)血管活性药物、正性肌力药物。(3)对于依赖血管活性药物的感染性休克患者,可应用小剂量糖皮质激素。(4)ARDS并休克时,一是要积极地抗休克治疗,二是要高度重视液体管理, 在保证循环动力学稳定情况下,适当负平衡对患者有利。   

心源性休克治疗:遵循ABC原则,补充血容量,血管活性药物应用,正性肌力药物应用,机械性辅助循环支持:如主动脉内球囊反搏。   

肾脏支持:流感重症患者中,肾脏也是常受累的器官,表现为急性肾功能衰竭,多为肾前性和肾性因素引起。急性肾功能衰竭让患者的死亡率增加10-60%。合并急性肾功能衰竭的ARDS患者可采用持续的静脉-静脉血液滤过或间断血液透析治疗。肾脏替代治疗有助于合并急性肾功能不全的ARDS患者的液体管理。对血流动力学不稳定患者,持续肾脏替代治疗可能更有利。   

糖皮质激素治疗:糖皮质激素治疗重症流感患者,目前尚无循证医学依据。对感染性休克需要血管加压药治疗的患者可以考虑使用小剂量激素。在流感病毒感染的患者,全身大剂量的激素会带来严重的副作用,如继发感染和增加病毒的复制。因此,仅在动力学不稳定时使用,一般的剂量为氢化考的松200-300 mg/d,甲基泼尼松龙80-120 mg/d。儿童剂量:氢化可的松 5-10 mg/kg.d静点;甲基泼尼松龙1-2 mg/kg.d静点。   

接种流感疫苗是其他方法不可替代的最有效预防流感及其并发症的手段。疫苗需每年接种方能获有效保护,疫苗毒株的更换由WHO根据全球监测结果来决定。

中医辨证治疗:常用中成药:莲花清瘟胶囊、银黄类制剂、双黄连口服制剂; 葛根芩连微丸、藿香正气制剂等。必要时可选用安宫牛黄丸以及痰热清、血必净、清开灵、醒脑静注射液等。   

4. 抗生素治疗  细菌性感染治疗:严重细菌性感染病例治疗以住院综合治疗为主,关键是早期静注杀菌类抗生素。应根据临床表现和脓液性质推测致病菌为革兰阳性或阴性,同时根据社区感染或医院感染,而来选择不同有效抗生素,儿科常用抗生素有:

1.革兰阳性菌感染治疗(以金葡菌为代表):

(1) 青霉素类:常用青霉素,苯唑西林或氯唑西林。

(2) 头孢菌素:常用第1代的头孢拉定或头孢唑啉。

(3) 万古霉素或去甲万古霉素,用于耐药金葡菌感染。

3. 革兰阴性菌感染治疗(以大肠杆菌为代表):

(1) 广谱青霉素类:常用氨苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林。

(2)头孢菌素:常用第2代的头孢呋辛,或第3代的头孢曲松、头孢哌酮钠、头孢氨噻肟。

(3)氨曲南:用于耐药菌株感染。 铜绿假单胞菌另外还常用头孢他啶。   

流感杆菌常用头孢克洛或头孢羟氨苄,口服。(详见第一章)。

5. 新生儿败血症的治疗 新生儿最常用的安全有效抗生素主要是青霉素类和头孢菌素类,重者两者联用、增加协同作用。这两类药在新生儿因IgE缺少而很少有过敏反应,可放心使用。过去常用的氨苄西林加庆大霉素目前已不采用了,原因是氨基糖苷类抗生素有致聋不良反应,婴幼儿致聋后常形成聋哑症(deaf-mutism),而且难以治愈,影响终生。头孢氨噻肟很少与血浆白蛋白竞争结合,有黄疸的新生儿败血症和化脓性脑膜炎亦可使用,是其优点。新生儿败血症伴黄疸者不应选用头孢曲松,新生霉素(novobiocin)和红霉素,以防黄疸加重。氯霉素对新生儿尤其早产儿可发生灰婴综合征,也应少用。总之,新生儿肝肾功能发育不全,选药及剂量要特别注意,不清楚的宜多查阅有关专业书籍,新药应更加慎重。

6. 败血症和严重感染的治疗  病例和医院感染常将青霉素类加头孢菌素类联合应用,既可增加抗菌谱,又能增强抗菌协同作用。甚至还用加有β-内酰胺酶抑制剂的混合制剂。随着抗生素的临床应用,许多细菌性疾病的严重度和病死率有明显下降。以上药物治疗疗程视具体情况而定,一般用至退热一周,血培养细菌阴性为止。

正确评估脓毒症患儿的感染病原体及可能有效的抗生素是合理治疗的关键。判断病情严重程度有助于确定经验治疗策略及选用抗生素。制定最佳的抗生素治疗方案,应先进行病原学检查,明确病原体,做到“有的放矢”。判断病原体及选择药物可参考院内(外)感染及患儿年龄。推荐在诊断严重脓毒症1h内(即在已获取适当培养标本后),尽早开始静脉应用抗生素。对于重症脓毒症或脓毒性休克的患儿,应联合给予广谱药物,待患儿病情稳定后,根据病原学检查结果进行针对性治疗。选择抗生素治疗脓毒症应注意覆盖可能的病原体。对于重症感染的患儿,可将β内酰胺类与万古霉素、抗真菌药联用,以覆盖可能的不同病原体。无论经验性治疗还是针对性治疗都要注意细菌耐药问题,发生细菌耐药已成为脓毒症治疗失败的重要原因之一,对于已发生的耐药情况,有时可考虑联合使用抗生素,以提高治愈率。应特别注意在用药过程中的药物剂量、用药间隔等,并观察药物不良反应。随着细菌耐药问题的日趋严重,如何合理应用抗生素,提高其治疗效果,降低其毒副作用,从而延缓细菌耐药性的出现与发展,成为各科医师共同关注的焦点。近年来,随着新型抗菌药物的研发,单药治疗因其有效的抗菌活性、更少的毒副作用及方便的给药途径,临床应用呈逐渐上升趋势。近期,一些研究联合用药与单药治疗的临床疗效无显著差异。临床上,联合应用抗菌药物是应对耐药菌或多重感染等的常用方法。由于对抗菌药物的药效学、药代动力学和安全性等认识不足,联合用药常存在用药指征过宽、联合药物种类过多和方式不当(如抗菌谱及抗菌活性基本相同的两种药物联用)等问题。

7. 严重全身性感染治疗指南(Surviving Sepsis Campaign Guideline)是近年来危重病医学领域的热点话题之一。该指南依据循证医学原则,总结了过去10年间严重全身性感染相关领域的多项临床研究结果,就多项治疗措施予以推荐,如早期目标指导治疗(EGDT)、强化胰岛素治疗、肺保护性通气策略、应激剂量糖皮质激素治疗感染性休克、活化蛋白C、肾脏替代治疗的剂量及每日中断镇静等。

抗菌与排毒(菌毒)并治,早期有效控制感染性休克的感染,抗生素足量、及时、广谱杀菌/联合应用。抗感染治疗开始后,感染性休克的感染持续24 h以上是影响预后的独立危险因素,治疗24 h仍不能控制感染的失败率>70%。给予琥珀酸氢化可的松或甲强龙静滴,5d~7d。保护脑细胞,治疗肾衰。合理营养支持,减少出现急性蛋白能量营养不良(acute protein energy malnutrition)。

积极控制感染:在确立脓毒症或脓毒症休克诊断1h内开始静脉抗生素治疗,并留取病原学标本。在未获得病原学资料之前经验性选用抗生素,发现感染病灶时及时清除。   

8. 脓毒症选择抗生素治疗方案:1) 选择抗生素治疗脓毒症应注意覆盖可能的病原体。2) 原则上,临床应用单药来治疗脓毒症是最佳选择。3) 联合用药的主要目的在于,通过药物协同作用及对不同病原体的覆盖,以提高经验治疗的成功率。4) β内酰胺类联合氨基糖苷类治疗虽有协同作用,但受到药物不良反应的限制,氨基糖苷类及喹诺酮类等无法用于患儿,因此目前儿科联合用药更多目的在于覆盖不同病原体。5) 循证医学证据已证实,由于年长患儿的肺炎球菌与肺炎支原体混合感染的发生率高,可将β内酰胺类与大环内酯类联合应用。6) 对于重症感染的患儿,可将β内酰胺类与万古霉素、抗真菌药联用,以覆盖可能的不同病原体。7) 对于某些泛耐药菌(如铜绿假单胞菌、不动杆菌类)也可采用联合治疗。

9. 脓毒症液体复苏  目标包括:体检灌注改善,毛细血管再充盈时间2s,皮肤色泽和温度改善,意识状态好转,心率由快减慢,平均动脉压>65mmHg,尿量>1ml/kg.h,CVP 8~12mmHg,SvO2 >70%,乳酸<4mEq/L。液体复苏难治性休克的定义是已输入足够量的液体、CVP达8~12mmHg或有液体超负荷体征(肝脏增大或/和肺水肿)。而病人如仍有明显灌注不良等休克表现时,应加用血管活性药物治疗。血管活性药物:小儿腋毒症休克时的血流动力学改变可为低排高阻、低排低阻或高排低阻。应根据病人的血液动力学状态选用一种或多种血管活性药物。

10.治疗休克治疗原则  是早期治疗,休克早期微循环痉挛要早期扩充血容量(扩容,volume expansion,首选生理盐水,首剂20ml/Kg, 10 min~20 min),纠正酸中毒(纠酸,acid correction,生理盐水:1.4% 碳酸氢钠 2:1液)。外围中心静脉管( peripherally inserted central catheters,PICC) 早期常用多巴胺,多巴酚丁胺扩血管,(β受体激动剂和正性肌力药物, 增加心肌收缩力,提高心脏排出,改善肾灌注、提高肾小球滤过率,增加肌酐清除率,优于多巴胺)。山莨菪碱、东茛菪碱有抗胆碱扩血管作用。中期微循环扩张,用去甲肾上腺素(主要兴奋α受体,有外围缩血管作用,使血管阻力增高,血压明显)。在扩容、输液过程中,要注意减轻心脏前、后负荷,供给心肌能量,维护心脏功能(cardiotonic),防止泵衰竭(pump failure)。

11.难治性休克液体复苏  首选多巴胺(起始量3~5μg/(kg·min),持续静脉滴注,可以每3~5min增加2.5μg/(kg·min)。多巴酚丁胺一般2.5μg/(kg·min)开始,每3~5min增加2.5μg/(kg.min),最大一般不超过20μg/(kg.min)。多巴胺抵抗时换用去甲肾上腺素(起始剂量0.05μg /(kg·min),3~5min增加0.05~0.1μg/(kg·min),最大剂量1~2μg /(kg·min),使MAP>65mmHg)。或较大剂量肾上腺素,可收到较好疗效;对去甲肾上腺素抵抗者应换用血管紧张素或精氨酸血管加压素;在血压基本正常、心输血量下降、血管阻力增高而肾上腺素(0.05~2μg/(kg·min)持续静脉推注)疗效欠佳时,可选用磷酸二酯酶抑制剂。

12. 糖皮质激素  对儿茶酚胺抵抗性休克、可疑或证实为肾上腺功能不全的脓毒症休克患儿应用激素治疗。目前推荐小剂量短疗程,氢化可的松3~5mg(kg·d),或甲基强的松龙2~3mg/(kg.d),分2~3次给入。持续、小剂量(首剂100mg,然后200mg/d持续泵入,总剂量不超过300mg/d,疗程5d-7d),对脓毒症病人有益。氧自由基(oxygen free radical)是重要的活化NF-κB的物质,而肾上腺皮质激素可以抑制NF-κB活化。肾上腺皮质激素和抗氧化剂,在治疗全身炎症和MODS中是有地位的。短程和早期给皮质激素治疗并不能显示降低病死率。   

13. 血管活性药物(vasoactive agents)使用  脓毒性休克往往需要使用血管升压药(vasoconstrictors),一度曾废弃去甲肾上腺素(noradrenaline,nor-epinephrine),近年获得新的评价。在常用的肾上腺素(adrenaline,epinephrine)、去甲肾上腺素、多巴胺(dobutamine)等升压药中,去甲肾上腺素升压最可靠,同时对增加肾灌注和尿量、降低血肌酐、提高肌酐清除率等均有明显促进作用。但对非脓毒性休克使用仍须慎重。与低剂量多巴酚丁胺(3~5μmg/kg/min)合用,可增加胃肠粘膜灌注、提高组织氧耗。

(5) 2003年“拯救脓毒症战役(SSC)”会议制定了脓毒症治疗指南:该指南的主要内容包括:① 脓毒性休克确诊后要进行6h复苏目标治疗,使心率、血压、尿量达到满意程度; ② 液体复苏效果与液体性质无关,主要与输液量有关,在液体复苏后血压仍不满意者用升压药,首选去甲肾上腺素或多巴胺; ③ 推荐使用小剂量氢化可的松(<300 ph="">7.15不推荐使用碱性药物; ⑧ 活化蛋白C治疗有效,但要警惕出血风险; ⑨ 使用低分子量肝素防止深静脉血栓形成; ⑩ 应用H2受体拮抗剂预防应激性溃疡。   

14. 脓毒症新的治疗方案“strategies to timely obviate the progression of sepsis,STOP”  能显著降低败血症患者的病死率。“STOP”(S)方案,是对SSC(surviving sepsis campaign)提出的6h重症败血症治疗方案的改进。在败血症发病的6h内,接受早期目标化治疗(early goal directed therapy,EGDT)。STOP方案的适应证为:有明确感染来源的系统性炎症反应综合征,经过20ml/kg的静脉补液后收缩压仍低于90mmHg,或血中乳酸含量≥4mmol/L,或存在脏器功能衰竭的临床证据。   

具体方案:①2h内血液动力学监测(CVP/ScvO2);②使用广谱抗生素;③6h内实现以下指标,即中心静脉压(central intravenous pressure-CVP)≥8 mm Hg、MAP≥65 mm Hg、ScvO2≥70%;应当将CVP维持在8-12 mm Hg。④监测血中乳酸含量的变化;⑤若患者使用血管收缩剂类升压药,则同时使用类固醇激素。   

15. 脓毒症循证医学治疗方法: 国际专家小组对2004年版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南进行了修订和增补,并于2008年颁布了最新指南。新指南共对16个临床问题给出了3项推荐、8项建议。在2006年中华医学会儿科学分会急救学组和中华医学会急诊学分会儿科学组共同制定了《儿科感染性休克(脓毒性休克)诊疗推荐方案》(简称推荐方案)。脓毒症最早的轻微表现:发热或低体温、心动过速和呼吸急促为儿童全身炎症反应综合征(SIRS)常见的三联征,若能在此时及时治疗,可避免或减轻随后的炎症级联反应。病情如果进一步加重,将出现心输出量增加、外周血管扩张、组织氧耗增加,呈现高代谢状态(即暖休克)。若此时病情仍未得到有效逆转,外周血管阻力将增加,随之出现血液分流(此时称冷休克),导致组织缺氧、终末器官功能不全、代谢性酸中毒,进而器官衰竭,乃至死亡。“黄金6h”和“白银24h”理念同样适用于严重脓毒症和脓毒性休克患儿。严重脓毒症1h内(即在已获取适当培养标本后),尽早开始静脉应用抗生素(D)。抗生素使用原则为,根据可能的感染原及当地细菌耐药情况选择广谱抗生素。“优化抗菌治疗”,是指对有指征的患者,根据不同病情,结合当地药敏资料,优化抗菌药物并设计治疗方案,以最大限度杀灭致病菌,获取最佳疗效,避免和防止耐药,节约医疗费用。优化抗菌治疗策略包括降阶梯治疗、短程治疗及联合治疗等。容量复苏将是生理参数维持在正常范围(EGDT)首要目标, 首要目标为恢复有效循环血量,于1小时内静脉快速输注胶体液或晶体液40~60 ml/kg,维持中心静脉压至8~12 mm Hg。晶体液20 mg/kg在不少于5~10min内输入,依赖静脉输液的患儿有发生低血糖的风险。一旦发生,应输注葡萄糖[速度为(4~6)mg/(kg·min)]或持续输入10%葡萄糖氯化钠溶液。多巴胺应作为低血压患儿液体复苏时的首选血管活性药物(C),剂量5~10 μg/(kg·min)。巴胺反应欠佳的休克患儿选用肾上腺素(剂量为(0.05~2)μg/(kg·min)或去甲肾上腺素(剂量为0.05~0.3 μg/(kg·min)。正性肌力药多巴酚丁胺[(5~20)μg/(kg·min)]可改善心肌抑制,使用时每20~30分钟上调2.5 μg/(kg·min),直至ScvO2达70%。当给予肾上腺素和血管舒张药后患儿血压正常,但仍有低心排量和高血管阻力时,可考虑应用磷酸二酯酶抑制剂。将莨菪类药物(阿托品等)用于感染性休克的治疗颇具中国特色,虽在国内推荐方案中提出,但未强调必须使用。未达到肾上腺功能不全最低诊断标准的患儿不应使用肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素 适用于疑伴肾上腺皮质功能低下的重症休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、长期使用糖皮质激素或儿茶酚胺抵抗性休克。目前主张小剂量、中疗程(约7天)应用氢化可的松[(3~5)mg/(kg·d)]或甲泼尼龙[(2~3)mg/(kg·d)]。存在儿茶酚胺抵抗和肾上腺功能不全的患儿可应用氢化可的松(C)。血红蛋白低于8 mg/dl定为输血指征。难治性脓毒性休克和(或)呼吸衰竭(C)用体外膜肺(ECMO)。脓毒性休克复苏治疗终点为心率正常、毛细血管再充盈时间≤2秒、脉搏正常、肢体暖、尿量>1 ml/(kg·h)且意识恢复(C)。建议体外膜肺(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)仅用于难治性脓毒性休克和(或)呼吸衰竭(C)。

16. 全身炎症反应综合征(SIRS)治疗 要早期和积极的治疗,控制和治疗感染是根本措施。用多种促炎细胞素如TNFα、IL-1、PAF等抗炎治疗。抗炎治疗关键是要用能够确认机体的免疫状态。针对CARS状态应进行免疫加强治疗,用免疫增强剂,如IFN-γ能够使其逆转。胸腺肽(thymopeptide, α1-TP)治疗7d-10 d。促炎反应需进行抗炎治疗,用IL-4,6,10,TNFα单克隆抗体(monoclonal Anti-TNF)治疗3d。早期进行抗凝治疗,抗凝、补充抗凝物质和加强纤溶。氧自由基(oxygen free radical)是重要的活化NF-κB的物质,而肾上腺皮质激素可以抑制NF-κB活化。肾上腺皮质激素和抗氧化剂,在治疗全身炎症和MODS中是有地位的。短程和早期给皮质激素治疗并不能显示降低病死率。持续、小剂量(首剂100mg,然后200mg/d持续泵入,总剂量不超过300mg/d,疗程5d-7d),对脓毒症病人有益。

要早期和积极的治疗,控制和治疗感染是根本措施。用多种促炎细胞素如TNFα、IL-1、PAF等抗炎治疗。抗炎治疗关键是要用能够确认机体的免疫状态。针对CARS状态应进行免疫加强治疗,用免疫增强剂,如IFN-γ能够使其逆转。胸腺肽(α1-TP)治疗7d-10 d。促炎反应需进行抗炎治疗,用IL-4,6,10,TNFα单克隆抗体(monoclonal Anti-TNF)治疗3d。早期进行抗凝治疗,抗凝、补充抗凝物质和加强纤溶。

17. 脓毒症休克治疗: 休克是指重要生命器官得不到足够的血流灌注或组织细胞对氧气及营养物质利用障碍。近来强调要以氧运输功能作为休克治疗的指标,即通过输血、补液、氧气吸入、药物治疗等,以提高氧运输量,降低死亡率。脂多糖(LPS)损伤线粒体DNA(mtDNA),使其复制转录及蛋白合成受抑,最终影响了氧化磷酸化,出现细胞氧供正常,而氧耗量却有所下降,因而监控和保护线粒体是治疗休克的重要措施之一。已知乳酸钠、林格液有促炎作用,而高渗盐液有免疫抑制和抗炎作用。对严重脓毒性,创伤性休克伤员的早期复苏,推荐用7.5%高渗盐液加6%右旋糖酐(HSD),起初用250mL HSD,10~15min内缓慢注入,病情不稳定者,再给第2个250mL HSD,以后治疗顺利时再给予等渗晶体类液体。 

18. 细菌性肝脓肿治疗 抗生素内科治疗为主,利福平、头孢米诺对革兰阳性、阴性菌有广谱抑制作用。口服后肠道吸收良好,有肠肝循环,在肝、胆汁中浓度高,可用于肝脓肿,10~20mg/(Kg·d)。无效者手术引流指征:脓腔超过3cm以上,中毒症状严重,肝脓肿已溃破发生膈下脓肿、化脓性腹膜炎、脓胸、肝-支气管瘘等并发症,肝脏表面有局限性包块形成者。

19. 葡萄球菌皮肤烫伤样综合征治疗  早期应使用足量有效的抗生素,以清除存在体内的金葡菌感染灶,终止细菌毒素产生。并作抗生素敏感试验,以便选用适宜抗生素。可给甲氧苯青霉素,红霉素静脉滴注。对于耐青霉素酶菌株可选用邻氯青霉素等。 在早期应用抗生素同时可合并用激素,以减轻细菌的毒素作用。对一时难以明确病因和诊断的患者,可抗生素与激素合并应用,一旦明确是金葡菌型TEN,应立即中止激素的治疗。局部应使用无刺激性的杀菌剂,如0.5%~1%新霉素乳剂外用。大疱疱膜最好移除,然后用1∶5000~1∶10000高锰酸钾溶液或1∶2000黄连素液湿敷,清洁换药用1%龙胆紫溶液涂擦等。   

20. 伤寒治疗 氯霉素疗效显著,50~100 mg/(kg.d),10d,多数4d~5d内热退;个别氯霉素无效者,可改用复方新诺明(SMZ+TMP),或氨苄西林,头孢曲松,头孢哌酮钠(100mg/kg.d,14d)。   

21. 梭菌性肌坏死治疗 早期诊断和紧急手术是保全患肢,挽救生命的关键。一旦伤口怀疑有梭菌性肌坏死,应尽早敞开伤口,以氧化剂大量清洗。同时尽快明确诊断。一经诊断,应紧急手术清创。应用抗生素,首选青霉素,剂量宜大,每日用量可达1000-2000万单位,同时给予克林霉素等抑制产气荚膜梭菌生长。一旦伤口怀疑有梭菌性肌坏死,应尽早在全麻下敞开伤口,以氧化剂, 双氧水大量清洗,将病变部位做多处切开,清除坏死组织等。同时全身用大剂量抗生素(青霉素+甲硝唑),高压氧疗法。病人应当进行隔离。

22. 真菌感染治疗 目前,国内外已开发上市的抗真菌药物大体上有四大类:即多烯类(如两性霉素B)、三唑类(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、烷基胺类(如特比萘芬)和21世纪初开发上市的新药棘白菌素(echinocandins)类(如卡帕芬净和米卡民等)。目前仅有3类药物可用于系统性真菌感染的治疗,包括多烯类-传统两性霉素B(C-AmB, 通过与真菌细胞膜的甾醇结合,增加细胞膜通透性,导致真菌死亡),脂质体两性霉素B(L-AmB)等, 和唑类抗真菌药物(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、氟康唑等),以及棘球白素(卡泊芬净)、阿尼芬净、米卡芬净等。唑类是通过抑制细胞色素P-450阻止麦角固醇合成而抑制真菌生长繁殖。两者均是通过靶向真菌细胞膜而发生作用。既往50年,两性霉素B一直被视为经验性抗真菌治疗的金标准,但由于其不良反应(尤其是肾损害)带来附加损伤,以及病原菌类型、药敏情况的不断变化,其在经验性抗真菌治疗中的地位已发生变化。2008年IDSA指南指出,对于可疑或确诊的侵袭性真菌感染,两性霉素B及脂质体两性霉素B不作为首选,而更多选用卡泊芬净,也可用较大剂量氟康唑。

目前对IFI的治疗可分为以下几种:确诊治疗(确诊IFI患者的治疗),抢先治疗(放射学或实验室检查高度怀疑为IFI患者的早期治疗),经验性治疗(中性粒细胞减少症患者持续发热达4d~7d,原因不明而且对抗生素治疗无反应),预防治疗(在真菌感染高危期间给予)。

白色念珠菌﹙有孢子、菌丝的霉菌﹚感染: 常用多烯类制霉菌素(nystatin,liposomal nystatin)50~100万U/d,口服,脂质体制霉菌素注射剂(Nyotran)。10万U/甘油(glycerin)1ml涂鹅口疮,加碳酸氢钠漱口液漱口;如治疗无反应,可口服氟康唑,疗程1周~2周。非白色念珠菌(光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌)感染比例在增加。对于光滑念珠菌和克柔念珠菌感染,不能使用氟康唑治疗。   

吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类,主要用于治疗深部真菌病,如念球菌病、隐球菌病。

23. 抗真菌药(antifungal agents):常用有灰黄霉素、制霉菌素、酮康唑、或局部应用的克霉唑和咪康唑等。 两性霉素B:必须静脉滴注,系广谱抗真菌药。首选治疗全身性深部感染。 不良反应:静注开始有寒战、高烧、头痛、恶心呕吐。肾脏毒性为本品的主要中毒反应。

制霉菌素:多用于长期使用抗生素所引起的真菌性二重感染。

灰黄霉素:为一种抗浅表真菌药。作用:对各种皮肤癣菌有强大的抑制作用。主用于治疗各种癣病如体癣、股癣、甲癣等,尤对头癣疗效显著为首选。

克霉唑:对浅真菌与灰黄霉素相似,但头癣无效,仅局部用于体手足癣等。

咪康唑:对深部真菌和部分浅表真菌具有良好抗菌作用,口服吸收差。

酮康唑:口服广谱真菌药。对念珠菌和浅表癣菌有强大的抗菌力。主要口服治疗多种浅表真菌。

氟康唑:与酮康唑相似,体外不及酮,体内则比酮强10-20倍,治疗中枢神经和尿路感染。

氟胞嘧啶:抗深部真菌药。

伊曲康唑:相似于酮康唑,但作用强。

(1) 唑类药﹙azoles,conazoles﹚:抑制真菌细胞色素P450去甲基酶而引起羊毛固醇的积聚以及麦角固醇的缺乏,从而导致细胞膜功能障碍而发挥抗真菌作用。

1) 三唑类(triazoles):最常广泛应用在真菌感染的防治。

氟康唑﹙fluconazole,FCZ)3~ 5~10mg/(Kg·d),通常先静滴、后口服,其对白色、非白色念珠菌、新型隐球菌﹙有芽生孢子的霉菌)感染有良效,但毛霉菌、曲菌、克柔念珠菌、杜伯林念珠菌、光滑念珠菌及克鲁斯念珠菌天然耐药。氟康唑可在最近未接受三唑类药物治疗,并可能敏感的感染患者中使用,使用剂量较大。在患者病情较轻,且未使用过三唑类治疗,药敏提示氟康唑有效,以及降阶梯治疗的情况下可用氟康唑。

伊曲康唑 (itraconazole,ICZ),5mg/(Kg·d)。伊曲康唑口服液,以羟丙基环糊精为助溶剂,含伊曲康唑10mg/ml,生物利用度可提高至55%。空腹服用吸收快,血浓度较高。伊曲康唑注射液,适应证有粒细包减低发热患者经验治疗,肾功能减退,肌酐清除率<20ml/min者不宜用。   

第二代三唑类抗真菌药:伏立康唑(voriconazole,15mg/(Kg·d)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole,0.4~0.8g/d)、isavuconazole、及albaconazole均具有广谱抗真菌作用,对念珠菌属(包括氟康唑和伊曲康唑耐药株)、新形隐球菌、毛孢子菌、曲霉属、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、申克孢子丝菌、及镰刀菌属、足放线病菌属、波伊德假霉样真菌中的部分菌株均有良好抗菌活性,对某些真菌具有杀菌作用,其作用优于氟康唑,但较多烯类缓慢,且不同品种对酵母菌有叉耐药性。三种新的三唑类均可口服,伏立康唑有口服及注射剂用10mg/(kg.d)口服或静滴。伏立康唑口服后吸收迅速,呈非线性药代动力学特性,其体内分布与代谢与遗传有关,本品适用于侵袭性曲菌病或足放线病菌属、镰刀菌属所致严重感染患者经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者。

2) 咪唑类(imidazoles):

酮康唑(ketoconazole)因肝脏毒性大在儿科己少用。咪康唑(miconazole, MCZ, 20mg/(kg·d), 对念珠菌、新型隐球菌、曲菌有效,口服用于粘膜真菌感染及手足癣。益康唑(econazole,ECZ,4~8mg /(kg·d),口服或静滴,用于念珠菌、新型隐球菌深部感染。疗程至症状消失为止。益康唑、米康唑均可外用(鹅口疮、炎性皮肤真菌感染)。疗程至症状消失为止。albaconazole,butoconazole,clotrimazole,fenticonazole, genaco nazole,isoconazole,posaconazole,ravuconazole ,rivoconazole,saperconazole,sertaconazole, sulconazole,terconazole, tioconazole在儿科经验少。

(2) 多烯类(polyenes): 包括常规的两性霉素B (amphotericin B,AmB) 及其脂质复合物-两性霉素B甲酯 (CAB)、脂质体两性霉素B、两性霉素B脂质复合体 (ABLC, 3~5mg/(kg.d) 和两性霉素B胶质分散体 (ABCD) (liposome,L-AmB,eg. Amphotec, Ambisome)。两性霉素B适用于真菌所致侵袭性真菌感染的治疗,用于毛霉菌、曲菌及新型隐球菌脑膜炎及克柔念珠菌等深部真菌病。但对葡萄芽念珠菌天然耐药。0.05~0.1mg/(kg·d)~2mg/(kg·d),静滴;或加鞘内注射(0.025~0.1mg/次~0.5~1mg/次),同时加地塞米松1mg以减少不良反应。此药常有寒战、高热、心率快、低血压,静脉炎以及肾小管损害等不良反应。脂溶剂型优于水溶剂型。

(3) 氟胞嘧啶(flucytosine,5-FC)  50~100mg/(kg·d) 口服,4周~6周,可与两性霉素B合用(单用无效),辅助治疗深部真菌病,可对曲菌天然耐药。有胃肠反应及白细胞减速低。

(4) 脂肽类抗生素  棘白菌素类(echinocandins)的卡泊芬净(caspofungin,CF),为葡聚糖合成酶抑制剂,作用真菌细胞壁的葡聚糖合成酶,抑制真菌细胞壁的合成,对人体的毒性较低。同类药有米卡芬净(micafungin,MF,2~3mg/(kg.d)治疗念珠菌菌血症的疗效与氟康唑相似),阿尼芬净(anidulafunngin,AF, 1~3mg/(kg.d),泊沙康唑(posaconazole,为预防性用药),cilofungin, 及 aminocandin。

卡泊芬净(CF)是全球第一个上市的棘球白素,其作用机制独特,以真菌细胞壁为靶位,特异性抑制细胞壁β(1,3)-D-葡聚糖的合成,破坏真菌细胞壁的完整性,使真菌细胞内渗透压不稳定,最终导致真菌细胞溶解。由于卡泊芬净可使细胞壁通透性增加,有利于两性霉素B和唑类穿过细胞壁而作用于细胞膜,因而可能与其他类抗真菌药物合用而起到协同作用。卡泊芬净是经验性抗真菌治疗理想药物之一,可广谱覆盖侵袭性念珠菌(严重的念珠菌感染卡泊芬净是首选用药)和曲霉菌,用于难治性念珠菌、曲霉感染、卡氏肺孢菌治疗,但对毛霉菌、新型隐球菌无效。对曲霉属、念珠菌属包括白念珠菌(包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药株)、非白念念珠菌属(如热带、光滑菌、近平滑、克柔高里、都伯林、乳酒、葡萄牙、解脂念珠菌)等均有良好抗菌作用,对卡氏肺孢菌亦有作用。适应证为:侵袭性曲霉菌感染经其他抗真菌药治疗无效或不能耐爱者;念株菌口咽炎或食道炎。恶性血液病患儿念珠菌病卡泊芬净的有效率达80%,卡泊芬净对曲霉病的有效率为50%。在免疫缺陷人群中,曲霉菌所致感染也不断增加; 诊断曲霉菌感染不能依赖晕轮征,因为儿童侵袭性曲霉菌肺部感染患者很少出现晕轮征等典型表现。对于曲霉菌感染,卡泊芬净的疗效和两性霉素B相当,也可作为联合治疗和挽救性治疗。卡泊芬净被2008指南推荐为治疗念珠菌感染的首选药物,用于治疗接受过氟康唑预防治疗的念珠菌菌血症、糖尿病透析、播散性念珠菌病、ICU中真菌感染等患者。对于中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗,2008年IDSA指南推荐,首选药物是卡泊芬净或脂质体两性霉素B。卡泊芬净优于脂质体两性霉素B,主要表现在以下方面:①对基线感染治疗疗效更好;②7天随访时患者生存率更高;③较少病人因毒副作用终止用药。卡泊芬净(CF)用10 mg/(kg.d),静滴等。卡泊芬净用药安全性得到肯定,是经验性和抢先治疗的安全选择。

(5) 丙烯胺类(allylamines)  特比萘芬(terbinafine)口服(62.5~125mg,1/d)或外用;布替萘芬(betenafine,具有独特的抑制真菌和杀灭真菌的双重作用),萘替芬(naftifine)外用,治疗各种癣。

将烟曲霉上两个特定基因敲除就可以明显减低它们抵抗氧化杀伤的能力,因此这两个基因靶点有望成为新型抗真菌药物的作用靶点。   

24. 结核病的治疗   

(1) 结核病的初治  抗结核药物:异烟肼(H)、阿米卡星(A)、利福平(R)、利福喷汀(L)、乙胺丁醇(E)、对氨基水杨酸钠(PAS)、吡嗪酰胺(Z)及链霉素(S),是结核病化学治疗(简称化疗)的基础,而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核药物复合制剂 ::主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式累加效应。如卫肺宁150(Rifinah,HR)(利福平RFP 0.15g,异烟肼INH 0.1g),卫肺特(Rifater,HRZ , RFP 0.12g,INH 80mg,吡嗪酰胺PZA 0.25)。力排肺疾(Dipasic)。结核清(对氨基水杨酸异烟肼Pasiniazid):0.1g /片,儿童2~4片/日(20 mg/(Kg.d),口服。芪贝胶囊。

(2) 抗菌药物临床应用指导原则:早期用药 、联合用药 、长期用药 、短期疗法。早期、正确的诊断是治愈肺结核病的首要条件,应尽可能早发现和早治疗;联合应用多种抗结核病药物,提高杀菌力,防止产生耐药性;剂量适当,减少不良反应和细菌耐药性的产生;按照化疗方案,按时、规范服药;必须教育患者坚持完成全疗程治疗。复治:凡既往应用抗结核药物一个月以上的新发病例、复发病例、初治治疗失败病例等。

(3) 结核病治疗  一旦诊断结核病,治疗应早期、联用、适量、规则、全程(化疗的“十字方针”)。依从性差,疗程不够是慢性结核难以根治的原因。为此WHO推行结核病督导化疗(Directly Observed Treatment,DOTS),疗程9个月~12个月。严重结核延长至2年。目前推荐用“标准”化疗方案。即SM+INH+PAS ,疗程18个月~2年,并可将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1)-“老三化”。利福平(RFP)及吡嗪酰胺(PZA)临床短程化疗取得成就。一般分为强化治疗阶段(强化期)和巩固治疗阶段(巩固期),标准短程化疗(疗程6个月~9个月)方案中强化阶段以3种~4种药物联合应用8周~12周,巩固阶段以2种~3种药物联合应用。切忌中途单一换药或加药,亦不可随意延长或缩短疗程。同时掌握好停药或换药的原则。RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。重型结核和脑膜、心包、胸、腹膜结核还可辅以泼尼松2个月~4个月口服,以减少粘连。

(4) 抗结核治疗方案

初治活动性肺结核化疗方案:

初治涂阳和初治涂阴(含未查痰)肺结核病人均采用此方案治疗。

1)2H3R3Z3E3/4H3R3

强化期:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇隔日1次,共2个月。

继续期:异烟肼、利福平隔日1次,共4个月。

2)2HRZS(E)/4HR

强化期:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素(或乙胺丁醇)每日1次,共2个月。

继续期:异烟肼、利福平每日1次,共4个月。

复治涂阳肺结核化疗方案

1)2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3

强化期:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素隔日1次,共2个月。

继续期:异烟肼、利福平、乙胺丁醇隔日1次,共6个月。

2)2HRZES/6HRE

强化期:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素每日1次,共2个月。

继续期:异烟肼、利福平、乙胺丁醇每日1次,共6个月。

(5) 耐药性肺结核  结核患者对一种或多种的抗结核药物耐药(多药耐药同时耐异烟肼和利福平耐药-MDR-TB),需二线药物进行治疗。耐药主因是用药不合理、不正规、不规律治疗、中断治疗及发生多药耐药基因(IDSA2基因)突变。对耐药结核杆菌感染者的治疗原则是:一旦发现耐药要及时改用敏感药物,并用≥4种敏感药物治疗18~24个月。

(5) 小儿常用抗结核药物及剂量  异烟肼(isoniazid ,INH 15~30 mg/(kg.d),po,iv);对氨水杨酸(PAS 0.2~0.3 g/(kg.d),po);链霉素(streptomycin ,SM  25~40 mg/(kg-.d,im);利福平(rifampian ,RFP,11~20 mg/(kg.d);或利福定(RFD)4 mg/(kg.d);乙胺丁醇(Ethambutol,EMB,15~25 mg/(kg.d)及匹嗪酰胺(pyrazinamide ,PZA,20~40 mg/(kg.d)。抗结核病药目前的抗TB方案要求患者坚持用4种药治疗2个月,然后再接受利福平和异烟肼联合治疗4个月。异烟肼和维生素B6相似而竞争同一酶系或两者结合成腙后由尿排出,导致维生素B6缺乏有关,可用维生素B6防治。

25.艾滋病治疗 自1987年第一个抗HIV药物齐多夫定用于临床以来,目前已有六大类、20余种药物通过美国FDA认证,分别为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂、进入抑制剂(EI)和整合酶抑制剂。艾滋病病人1995年何大一推荐“鸡尾酒疗法”(cocktail therapy),给予高效联合抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy ,HAART)。 

(1) 抗逆转录病毒药物(核苷类逆转录酶抑制剂,Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors ,NRTIs):齐多夫啶(xidovudine, ZDV, AZT,0.18g/m2,q6h, or  0.3g,2/d)口服/静滴;口服拉米夫啶(lamivudine, 3TC,0.1g/d,2/d),斯他夫啶(stadvudine, d4T, Img/kg, 2/d),双脱氧次黄昔(didunisine, ddi, 120mg/m2),去羟肌苷平(地丹诺辛,didanosine,Ddl, DDI,0.1g,2/d;120mg/m2),萘韦拉(nevirapine,NVP, 4mg/d),阿巴卡韦(abacavir,ABC),teofovir(TDF),emtricitabine (FTC), 扎西他滨(zalcitabine,DdC,DDC)。二咖啡酰奎尼酸能能显著抑制艾滋病病毒复制,延缓或逆转猴艾滋病变。并显著抑制乙肝表面抗原产生和病毒DNA复制。WHO 11月30日发布了最新的艾滋病用药指导意见。意见包括各国应逐步淘汰抗艾药物司他夫定的使用(价格相对低廉的司他夫定是目前各国使用最广泛的抗艾滋病药物,但由于其具有“长期”和“不可逆转”的副作用,会导致患者日渐消瘦和神经紊乱,因此建议各国逐步淘汰这种药物的使用。目前已有与司他夫定疗效相当的替代药物,如齐多夫定和泰诺福韦,它们的副作用相对较小)以及艾滋病病毒感染者应尽早接受抗逆转录酶药物的治疗等。提早进行抗逆转录酶药物治疗可更快减少患者体内的艾滋病病毒,这也将有效降低艾滋病患者将艾滋病病毒传给他人的风险。体内免疫细胞CD4细胞在每立方毫米350个左右时,患者就应开始服用抗逆转录酶药物,而此前推荐的标准为每立方毫米200个。   

(2) 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI):①奈韦拉平nevirapine;②地拉韦啶delavird;③依非韦伦efavirene。   

(3) 蛋白酶抑制剂(protease-inhibitors,PIs):茚地(吲哚)拉韦(indinavir,IDV,IND),10 mg/(kg.d);利多拉韦(ritonavir,RTV,RIT), 10mg/(kg.d),350mg /m2,2/d); 沙奎那韦(saquinavir,SAQ,SQV, 10mg/kg.d),阿他拉韦(atazanavir,ATV,0.2 g/d),安普那韦(amprenavir,APV),奈非那韦(nelfinavir,NFV),fosamprenavir (FPV),等口服。

(4) 抗病毒药物(antiretroviral drugs): 阿昔洛韦,更昔洛韦、万拉洛韦(valaciclovir),泛昔洛韦(famciclovir)。

(5). 抗细菌感染:头孢菌素等。

(6). 免疫调节剂:干扰素、静脉免疫球蛋白、转移因子等。 

(7)中医中药:清热、解毒(antifebrile & antidotal)、活血、化瘀(promoting blood circulation & eliminating stasis)及扶正疗法  

2009年9月美国感染性疾病学会(IDSA)人类免疫缺陷病毒(HIV)医学会(HIVMA)发布了HIV感染患者初级诊疗指南。该指南旨在替代2004年版指南,向临床医师及具HIV感染风险者提供最新的循证医学信息。

目前临床应用的抗病毒药物有4大类,分别为:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、PIs和融合抑制剂(FI)。NRTIs、NNRTIs和PIs等的作用位点是HIV复制周期中所需的逆转录酶和蛋白酶。2004年常用三联方案(Trizivir)——齐多夫定(zidovudine,0.3g)/拉米夫定(abacavir 0.15g)/阿巴卡韦(sbacavir,0.3g)。现在首选以依法韦仑(efavirenz)为基础HAART(N Engl J Med 2004, 350: 1850)。蛋白酶抑制剂(PI)复合制剂—有依法韦仑(efavirenz, Sustiva)/替(泰)诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate, Viread)/恩曲他滨(emtricitabine,Emtriva)复方制剂(Atripla,一天只需服用一次);利托那韦(ritonavir)/洛匹那韦复合制剂,及茚地那韦,融合抑制剂(enfuvirtide)。由于耐药病毒可在患者间传播,在起始治疗时,所有患者均应进行病毒耐药性评估及HIV基因型检测(A-Ⅲ)。

目前,我国肯定了国产抗病毒药物具有良好的抑制病毒效果的同时,确定了司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平和拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平为最佳的国产药物组合。我国已能够生产“鸡尾酒疗法”中的5种药物,随着“四免一关怀”政策的实施,我国大量艾滋病患者通过免费药物的发放得到了治疗。国产艾滋病抗病毒治疗药物可以有效抑制病毒和提升免疫功能指标。国产抗病毒药物:司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平组,拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平组,疗效与进口药物一致, 60%的患者血浆中的病毒被抑制,免疫细胞数量平均增加了150个/ml,不良反应发生率相当,而1个月的治疗费用仅500元,是进口药的1/6,更符合中国的国情。随着治疗药物的不断发展,目前,我国免费提供的药物种类已达到9种。

抗多种PI耐药突变株活性的PI:(darunavir,TMC-114)和具有抗103N和其他耐药突变株活性的Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors -NNRTI [TMC-125 (etravirine)和TMC-278]。补救性治疗新组合,如darunavir/etravirine抑制剂,enfuvirtide加CCR5抑制剂。新型抗病毒药:有CCR5抑制剂(如maraviroc和vicriviroc)和整合酶抑制剂(如MK-0518和GS-9137)。

儿童HIV/AIDS病人:治疗首选3种ARV药物联合治疗方案。推荐儿童使用的一线药物包括2种Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NtRTIs)- NRTI加EFV或NVP,前者用于3岁以上或能够吞服胶囊的儿童,后者用于3岁以下或不能吞服胶囊的儿童。替代方案为2种NRTI加1种PI,PI首选LPV/RTV。

卫生部2006.11决定全面启动儿童艾滋病抗病毒治疗工作,成立儿童艾滋病抗病毒治疗卫生部工作组指导此项工作的开展,并制定《儿童艾滋病抗病毒治疗工作实施细则(试行)》。《实施细则》提出,省级卫生行政部门负责落实儿童治疗开展所需的各种经费,各地要将儿童艾滋病抗病毒治疗纳入本地区免费艾滋病抗病毒药物治疗工作中,充分利用现有治疗工作中人员、设备、经费、管理体系等方面的资源和经验,确保此项工作顺利进行。各地应在现有抗病毒治疗队伍中增加儿科专业的临床医生,并在开展工作前进行儿童艾滋病治疗方面的培训。每名入选治疗的儿童由一名经治医生和一名指导医生共同负责其治疗。卫生部要求,各地要建立儿童抗病毒药物的管理体系和随访机制,并及时准确收集治疗信息。各地在实施儿童艾滋病抗病毒治疗工作时,要充分动员各种资源,结合落实“四免一关怀”政策,为接受治疗的儿童及其家庭提供包括生理、心理、营养、社会、教育、经济等多方面的支持与帮助。

20多年来,有75种艾滋病疫苗进入临床试验,至今却没有一种艾滋病疫苗被证明有效。HIV其独特的蛋白质外壳(包膜)包被了HIV表面可以与抗体结合的位点。这使得体液免疫的抗体不容易识别并攻击HIV。在HIV感染早期,杀伤T细胞可以识别HIV表面的蛋白序列并攻击该病毒,但是由于HIV的高突变性,它很快可以逃脱杀伤T细胞的“追捕”。以往人们研制疫苗都是通过使用灭活病毒株或减毒病毒株来刺激人体的免疫系统,使得免疫细胞能够识别(主要通过识别其表面蛋白序列)并杀死这些病毒。但HIV的高突变性使得其表面蛋白质序列多变。而减毒HIV注入人体仍然可能导致感染。这些都使得科学家们在研究艾滋病疫苗时不得不另辟蹊径。艾滋病疫苗研究倾向细胞免疫途径,以细胞免疫为靶向的疫苗可能最有希望。    

29. 病毒性感染治疗

儿童病毒感染(诸如病毒性肝炎、麻疹、狂犬病、肠病毒、乙型脑炎等)大都仍呈自限性经过,而抗生药物对病毒感染均无效,目前仍无特效药,治疗以对症处理为主。以上重型病毒感染可用:

抗病毒药(antiviral agents):洛韦类药(clovirs)。

(1) 更昔洛韦(ganciclovir,GCV) 乌苷类DNA抑制剂以抑制病毒核酸的复制,能作用于疱疹类DNA病毒的DNA聚合酶,对单纯疱疹(HSV脑炎)、巨细胞病毒(ADV)、EB病毒(EBV)、水疱-带状疱疹病毒(VZV)、腺病毒(ADV) 、乙肝病毒(HBV)、HHV-6及HPV等有一定抑制作用。更昔洛韦对巨细胞病毒有较强的抑制作用,强度为阿昔洛韦的50倍。10mg/(kg·d)静滴,5d~10d。

(2) 阿昔洛韦﹙aciclovir,ACV) 乌苷类DNA抑制剂以抑制病毒核酸的复制,主要用于带状疱疹、单纯疱疹、EB病毒感染等,20~40mg/(Kg.d)。阿昔洛韦在体内代谢率很低,主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄,约45%~80%的药物以原形由尿排泄;由于本品在尿中溶解度很低,在静脉内快速或过量输注后,可引起肾小管内结晶沉淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭。注意骨髓抑制否。

(3) 泛昔洛韦(famciclovir,FCV)抗DNA病毒药,用于水痘、单纯疱疹、带状疱疹、乙型肝炎,10mg/(kg·d), 少进入脑。喷昔洛韦(penciclovir,PCV)是伐昔洛韦的活性代谢物,口服难以吸收,多为外用。

(4) 万昔洛韦(valaciclovir,VCV)抗DNA病毒药,用于水痘、带状病毒感染、艾滋病,10mg/(kg·d)。

(5) 利巴韦林(ribavirin,RBV) 为广谱抗RNA、DNA病毒药,能阻断脱氢酶和激酶的活性,抑制核酸的合成,对DNA、RNA病毒均有效。主要用于呼吸道合胞病毒(RSV)感染等,10mg/(kg.d),口服;0.1g肌注或静注,还可﹙50mg/2ml﹚雾化吸入。其次是用于流感、副流感。

(6) 膦甲酸钠(foscarnet sodium,PFA) 可抑制DNA多聚酶、逆转录酶(rT)病毒,可用于单纯疱疹、EB病毒及巨细胞病毒感染,0.1g/(Kg·d)或3g/250ml静滴。

(7) M2离子通道阻滞剂:金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine) 可阻止RNA病毒进入细胞内脱壳而阻碍病毒繁殖。可用于流感病毒性脑炎、带状疱疹脑炎、淋巴细胞性脉络膜丛脑膜炎及用于RNA甲型流感﹙50~100mg/次,2/d,共5d﹚(30%耐药)。对乙型流感则无效。流感还可用神经氨酸酶(neuramidinase,N)抑制剂-扎纳米韦(zanamivir)粉雾剂吸入给药,或磷酸奥司他韦(奥塞米韦,oseltamivir,达菲),4mg/(kg.d),5d; 或50~75mg,2/d,5d,口服,用于治疗甲型、乙型流感。

(8) 干扰素﹙α,β,γ): 有α-2a贝尔芬、因特芬,α、1b赛若金、运活素,α-2b安达芬、因特芬、安福隆。α-2a,γ-2b,γ·1b IFN,α-IFN抗病毒作用强,有非特异性广谱抗DNA,RNA病毒、增强免疫作用,100万U~300万U,肌注,5d~7d。

近年来有一些非特异性抗病毒类药疗法可供选择,应针对严重病毒感染和免疫紊乱而采用综合性治疗:①抗病毒治疗:用更昔洛韦、阿昔洛韦;②联合化疗:用地塞米松和VP16,联合鞘内注射甲氨蝶呤及头颅照射治疗;③支持疗法;④免疫调节治疗:用大剂量IVIG调节机体免疫。对于耐化疗的病例,应尽早采取造血干细胞移植。   

30.带状疱疹  治疗:① 抗病毒剂。② 止痛:药物治疗。③ 物理治疗。④ 神经营养药。⑤ 糖皮质激素。⑥ 免疫增强剂。

药物的选择:抗病毒剂:阿昔洛韦等,用药时间为1周左右。止痛药物:非甾体类抗炎药、三环类抗抑郁药、卡马西平、曲马多、加巴喷丁等,用药时间视病情而定。神经营养药:甲钴铵、腺苷钴铵、维生素B1等,用药时间视病情定。糖皮质激素:泼尼松等,用药时间视病情而定,一般为3-10天。免疫调节剂:胸腺肽、丙种球蛋白等,用药时间视病情而定。局部药物:炉甘石洗剂、抗病毒及抗菌制剂、外用止痛剂等,用药时间视病情而定。抗生素:必要时使用,根据创面细菌培养及药敏结果及时调整用药。物理治疗:可选用氦氖激光或半导体激光、紫外线等,治疗时间视病情而定。9.支持治疗及并发症的治疗。

变异及原因:神经痛剧烈、常规治疗无效者,需请神经内科或镇痛科会诊协助治疗。伴有其他基础疾病或并发症,需进一步诊断及治疗或转至其他相应科室诊治,延长住院时间,增加住院费用。

31. 传染性单核细胞增多症治疗:

1.一般治疗:卧床休息,加强护理,避免发生严重并发症。

2.抗病毒治疗:首选更昔洛韦5-10mg/Kg/d,静脉滴注,每日1次,疗程7-10天,或阿昔洛韦,剂量为5mg/Kg/次,静脉滴注,每日3次,疗程7-10天。3.对症治疗:退热止痛、止咳、保肝等措施。入院治疗过程中发生严重并发症者(包括脾破裂、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统并发症、嗜血细胞增多综合征、肝衰竭等),则退出路径/转入其他相应疾病路径。   

32. 川崎病治疗:目的是控制全身血管炎性反应,防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。阿斯匹林是治疗KD的首选药物,该药为环氧酶抑制剂,具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。国内常用剂量为每日30mg~50mg/kg,连服3日~14日,如超声心动提示冠状动脉正常或可疑时阿斯匹林改为3mg~5mg/(kg.d),共2个月~3个月。静脉注射丙种球蛋白国际上推荐单剂量为2 g/kg,国内有报道单剂量1 g/kg也可达到同样效果。在KD病程5~10 d以IVIG 1g/kg×2次的剂量,有助于最大化降低KD患者的CAL发生率。IVIG 1~2g+早期静脉输注强的松龙是防止冠状动脉损害的一种安全有效的方法。联用潘生丁是辅佐治疗KD的一种较好的方法。血小板高选尿激酶溶于注射用水2ml~3ml内,再加入葡萄糖液中于1h内输入,维持量每小时3000U~4000U/kg,持续3h~10h。剂量20万IU~48万IU/d,在肝素化下给予。   

(二)对症处理  主要针对高热的处理,并同时积极治疗原发病灶。   

1.物理降温  用冷水、冰水或冰块敷头部、颈、腹股沟、腋窝等大血管处,或用物理降温的疗效(例如贴凉,冰冰贴)。   

2.退热药(analgesics)  降温药物如对乙酰氨基芬(paracetamol),布洛芬(ibuprofen),萘普生(naproxen),双氯芬酸(diclofenac),尼美舒利(nimesulide),阿西美辛(acematacim)等。阿司匹林(aspirin)仅用于风湿热。

(1) 布洛芬(ibuprofen) 兼具抗炎、抗风湿功效,且疗效、不良反应等方面与阿司匹林和对乙酰氨基酚相当,可引发的胃肠道等不良反应与肾毒性。在所有的解热镇痛抗炎药中,WHO仅推荐对乙酰氨基酚(扑热息痛)和布洛芬作为安全有效的解热药应用于儿科,且退热时间较之更持久。镇痛作用强,比阿司匹林强16倍-32倍。因为它能抑制使"痛感"放大的前列腺素。前列腺素与机体疼痛、致热、炎症反应有关,可致局部组织充血、肿胀、发热,使"痛感"信号放大,而布洛芬等非甾体抗炎药能抑制体内的环氧化酶(COX),进而抑制前列腺素合成而止痛,布洛芬还可抑制白细胞活动及溶酶体释放,从而降低局部周围神经对缓激肽等致痛物质的痛觉敏感性。儿童病毒性感染引发的高热,用布洛芬容易出现瑞氏综合征,因此最常选的退烧药是对乙酰氨基酚。但在中国,儿童应用布洛芬很少发生瑞氏综合征。体温过高可改用布洛芬,剂量5~10mg/(kg.次),认为退热效果好,且能维持8h。复方锌布:复方布洛芬(0.15g)葡萄糖酸锌(zinc gluconate,1g):锌参与核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成以及多种酶的合成与激活,有增强吞噬细胞的吞噬能力的作用,锌离子在防止感冒病毒繁殖、缩短感冒发病过程等方面均有明显的疗效。

(2) 对乙酰氨基酚(paracetamol,acetaminophen,泰诺口服液,感冒片)   这种首选退热剂,它疗效好且安全,同时不会(像阿司匹林那样)诱发脑病合并内脏脂肪变性(赖氏Reye综合征),即使副流感、水痘时也可应用。剂量是10~15mg/(kg.次),首剂加倍,每4h~6h一次,直至体温降至38~38.5℃以下。剂量大可肝损。对乙酰氨基酚主要作用于体温调节中枢,抑制前列腺素合成酶,通过中枢减少前列腺素合成和释放,从而起到解热镇痛作用。乙酰氨基酚泰诺中的盐酸伪麻黄碱,通过作用于呼吸道黏膜中的α肾上腺素能受体收缩黏膜血管,缓解鼻黏膜充血,此外可避免盐酸麻黄碱的明显心血管副作用。一旦出现了皮疹等不良反应,要立即停药就诊,严密观察。   

(3) 萘普生(naproxen):为PG合成酶抑制剂,有退热、抗炎、镇痛作用。口服吸收迅速而完全,1次给药后2~4h血浆浓度达峰值,与血浆蛋白99%结合,T1/2为13~14h。约95%自尿中以原形及代谢产物排出,于服药后1h退热,镇痛作用可持续7h以上。剂量5~10mg/(kg.次)   

(4) 尼美舒利(nimesulide granules,2 mg/kg.次):退热起效快于对乙酰氨基酚,且体温下降明显,退热作用持续时间长。近几年国内外已有的临床研究文献,包括一份40万大样本的临床研究表明,尼美舒利与其他非甾体类抗炎药,比如布洛芬、对乙酰氨基酚等同类药物相比,解热镇痛效果相当,不良反应也相当。有中枢神经和肝脏损伤不良反应,不要滥用,禁止用于12岁以下儿童。

3. 免疫调节剂  免疫抑制剂用于结缔组织疾病和肿瘤性疾病,如肾上腺皮质激素,此类激素具有非特异性退热作用,并有抗炎、抗毒、抗过敏等作用,常应与抗生素联合使用控制严重感染。常用皮质激素类药物如泼尼松(prednisone),地塞米松(dexamethasone),氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone, 甲强龙),可大剂量,3d~5d短疗程。反复者用环磷酰胺(cyclophosphamide)。

5. 病因不明的处理  患儿持续高热而病因不明时,应密切观察症状和体征的变化以及有无新的病征出现。在观察过程中,除高热有可能导致危险(如抽搐),一般不用退热剂,尤其反对将肾上腺皮质激素作常规退热剂使用,以免掩盖症状,给诊断造成困难。  

儿科著作 | 03-12 | 523
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