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儿童中枢神经系统疾病药物治疗

(一)  癫痫 

   热性抽搐(febrile seizure)分单纯性、复杂性, 1年>5次,  半年>3次称复发性热性抽搐。6岁后仍热性抽搐者称热性抽搐附加症(FS plus)。有10%的患儿一开始发病即表现为抽搐持续状态,抽搐时间超过10分钟,可发生惊厥后脑损伤。一旦发生热性惊厥立即用作用快的镇静剂止惊,诸如10%水合氯醛(chloral hydrate),10ml灌肠,或用地西泮(diazepam)0.3~0.5mg/Kg灌肠。地西泮肌注起效还不如灌肠快,当然静脉作用最快,2~3分钟即起止惊作用,但维持时间仅2~4小时。最好同时肌注苯巴比妥钠(sodium Phenobarbital),10mg/(Kg.次)以维持镇静6~8小时。同时用退热药对乙酰氨基酚(或布洛芬)10~15mg/(kg.次)口服或塞肛共3天,。病儿下次发热>38℃时,可再用3天,并加服安定2.5mg,每天2次共3天,有防止热性惊厥的效果。或左乙拉西坦(开浦兰) 3 ml,每日睡前口服, 10天。或选用托吡酯25~50mg睡前口服。一旦热性抽搐转为癫痫即应按癫痫正规治疗。

1.癫癎(癫痫,Ep)是一种全球性的疾患,是人类古老著名疾患之一,以反复发作倾向为特征,发作时有运动障碍,感觉、植物神经功能障碍、意识障碍,情感以及精神障碍等。国际抗癫癎联盟(ILAE,2005年)癫癎的定义:癫癎是一种具有产生多次癫癎发作的持久性倾向和具有神经生物、认知、心理及社会多种后果为特征的慢性脑性疾病。ILAE,2017年癫癎的定义:至少两次非激发的(非诱发) (或反射性)发作,两次发作相隔 24 h 以上(24h以内出现多次的发作,以单次发作对待)。癫癎发作是大脑神经元群突然过度放电及向四周扩散的结果,严重者临床发作。仅有热性惊厥或新生儿发作不作为癫癎对待。癫癎的患病率:我国为7‰, 癫癎发病率30/10万/年。中国有900万癫癎患者,每年新发40万人, 每天新发6000人,65%的病人没有接受正规的抗癫癎治疗。癫癎50%发病于5岁以下,75%发病于14岁以下,但从新生儿到60岁均可发病,而以1岁以内最多。

2.癫癎的病因:属多基因遗传病。癫痫病因分为6大类:遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因不明。病因则分为症状性与特发性癫癎(8:2)两大类。癫癎常见细菌性脑膜炎,病毒性脑炎, 脑病, 缺氧, 中毒,颅脑外伤, 大脑畸形, 先天性代谢性疾患等。特发性癫癎多为遗传性。外因是从胚胎到发病前的有害环境因子,内因是癫癎病理基因, 神经元放电的阈值受基因控制,外因通过内因起作用。癫癎具有家族聚集性。癫癎的发病机制: 多为神经细胞膜离子通道障碍,兴奋性和抑制性神经递质失衡。

3. 癫痫发作分类:

(1)局灶性(focal)发作:局灶性发作,或先有局灶性发作后有全面性强直阵挛发作。                   

(2) 全面性(generalized,两侧性)发作(惊厥性、非惊厥性)。   

(3)不能分类的发作。还按癫痫和癫痫综合征分类。癫痫诊断轴分发作现象,癫痫发作类型,癫痫综合症,病因及残障5个层次。

   癫痫发作后作脑电图,发现棘波(<70ms)、尖波(>70ms)、棘慢波,尖慢波、多棘慢波等癫痫样波,可确诊癫痫且可定侧、定位。棘慢波阴性不能排除诊断。癫痫发作有自发性、突发性、丛集性、阵发性、反复性、不规则性、难以预测性诸特点,而且发作频率和程度很不一致,因此要长期观察。对局限性、偏侧性发作,伴有神经体征者,或伴有脑性瘫痪,智力低下小儿,应常规作脑MRI以明确致痫灶和原发基础疾病,并帮助判断预后。脑CT对检出钙化灶优于MRI,但对脑细微结构的检出率不及脑MRI。

4. 癫痫的治疗

当首次无热惊厥后,应给地西泮(安定)静注或直肠给药,0.3~0.5mg/(Kg.次),或水合氯醛灌肠,以立即止惊。待有2次(>24h)无热惊厥后即可诊断为癫痫,并立即开始长期治疗。应根据发作类型选择一种合适的抗癫痫药物(AEDs),从小剂量到大剂量(esp. TPM,LTG),服药后一般发作程度和频率先好转,再停止发作。如此坚持最小有效量服药2年~3年,如不再发作,才能逐渐减量,于1年后完全停药。如中间又发作要从这次发作重新计算2年~3年无发作期。总之,治疗的目的是完全控制发作,一次也不发作(seizure free),同时不出现明显药物副作用。

(1)发作类型、癫痫综合征与选药

局灶性发作:首选奥卡西平(Oxcarbazepin)、左乙拉西坦(levetiracetam),托吡酯(topiramate),或丙戊酸(valproic acid)。

全面性发作:全身强直阵挛发作(GTCS):首选丙戊酸,托吡酯。还可选苯巴比妥(phenobarbital)。不要用乙琥胺(ethosuximide,否则加重)。

失神发作:首选氯硝西泮(clonazepam)、丙戊酸或乙琥胺。不要用苯妥英钠(phenytoin),苯巴比妥,、卡马西平。

肌阵挛发作:首选左乙拉西坦、氯硝西泮、丙戊酸、或选托吡酯。不要选苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪(lamotrigine)。

大田原综合征、婴儿痉挛及Lennox-Gastaut综合征:首选左乙拉西坦+托吡酯,或氯硝西泮,丙戊酸。

综上,对各型癫痫发作均有效的广谱AEDs,首先是丙戊酸,其次是左乙拉西坦托吡酯及拉莫三嗪。单药治疗65%有效,另外35%需两药治疗,这样10%有效,其余25%两药治疗仍无效而需多药治疗,然而仍有10%还是无效,此时可试用2线新药,这样85%有效,余15%需外科手术治疗。左乙拉西坦特别选择性与中枢突触囊泡SV2A结合,具有抑制点燃效应及广谱抗癫癎发作。托吡酯有阻断钠通道,增加氨基丁酸,抑制兴奋性神经递质及碳酸酐酶抑制等四重抗癫痫机制,因而广谱抗各型癫痫,对婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征疗效也不错,对失神疗效稍差,对频发热性惊厥也有效。

(2) 抗癫痫药物剂量

药    物半衰期

T1/2(h)有效血浓度    mg/L小儿每日每千克mg规格

 巴比妥PB621 5~403~530mg

苯妥英钠PHT12~2210~205~10100mg

乙琥胺ESM8~194~1220~35250 mg

丙戌酸镁(钠)VPA10~1550~10020~40200mg

缓释片250,500mg

卡马西平CBZ8~194~1210~20100mg

氯硝西泮CNZ20~400.02~0.80.05~0.22mg

 非氨 酯FBM15~2315~4515~20300 mg

加巴喷丁GBP2~32~915~20100,300 mg

拉莫三嗪LTG25~301~31~1525mg,50mg

托吡酯(妥泰)TPM21~307~92~425mg 100mg

散剂25mg

左乙拉西坦(LEV)6~820~40250,500mg

10%口服溶液(100mg/ml)

氨已烯酸VGB5~740500mg

服药后发作次数减少50%表明有效,减少75%表明显效,减少100%表明发作完全控制,发作减少不足50%表明无效,可改药或添加治疗。

(3) 难治性癫痫的治疗

癫痫有慢性反复发作的特点,15%的癫痫病人经正规治疗两年以上仍每月发作2次以上,这归类为顽固性或难治性癫痫。为改善预后应尽量设法采用多药治疗,如一线单药治疗无效必须加用另1~2种抗癫痫药一、二线。一、二线药已有十余种,要科学地、艺术性地、个别化地联合用药,同时又要注意药物之间的相互作用,并系统监测血药浓度和药物不良反应.指导治疗。首选肝酶抑制剂(如丙戌酸)与肝酶诱导剂(如奥卡西平、托吡酯)联用。仍无效时还可加用钙离子通道阻滞剂如氟桂利嗪(flunarizine,5mg/片)或尼莫地平(nimodipine,30mg/片),甚至加碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺(acetazolamide,0.25克/片)。抗癫痫新药如vigabatrin视野缺损发生率高(30%)的缺点,应用时要冒风险。其他新药尚有左乙拉西坦(levetiracetan, LEV),20-40mg/(kg .d)氨己烯酸(vigabatrin,VGB),加巴喷丁(gabapentin,GBP),替加平 (tiagabrine,TGP), 奥卡西平(oxcarbazepin,OXC), 8~10mg/(kg.d) ,唑尼沙胺(zonisamide, GNS), 2~10mg/(kg.d),司替戌醇(stiripentol ,STP),20~70mg/(kg.d )等。经以上治疗仍无效者,应考虑手术治疗,术后还要继续用药。

(4) 癫痫性痉挛(婴儿痉挛,West syndrone),大田原综合征 , Lennox-Gastaut综合征(epileptic encephalopothies):首选左乙拉西坦+托吡酯,起始剂量0.5~1mg/(kg,d),每3~7天增加0.5~1mg/(kg,d),至10mg/(kg.d),特殊病例还可用到25 mg/(kg.d)。同时用ACTH 25~50mg和维生素B6 50 mg/(kg.d)溶于葡萄糖液100~200ml中静滴,10~14天疗程,半数短期可止惊。或 甲基强的松龙 20 mg/kg. d.静滴,3d;以后每天口服泼尼松2 mg/(kg.d) 2周以后渐减量、共6周疗程。此外还需用脑生素、脑活素或脑多肽注射,以防治癫痫后脑损伤。

(5)  癫痫持续状态(SE)的治疗:对持续发作超过10分钟或连续2~3次发作中间神志不恢复的SE,首选作用快而持久的劳拉西泮(lorazepam)静注。小儿首剂0.1~0.2mg/Kg,以后0.05 mg/(kg.次),90%均有效。如无药可代以咪哒唑仑(midazolam)静注或肌注,剂量大致同上。或用地西泮(安定)加苯巴比妥钠。无效还可用氯硝西泮(剂量同上),或者丙戊酸钠,小儿15 mg/(kg.次),以后1mg/(Kg.h)。无效也可用苯妥英钠静注(成人0.25~0.5g),小儿20mg/(kg.次),不能肌注。乃至用硫喷妥钠(4mg/(kg.次)或利多卡因(1mg/(kg.次)静注。要注意呼吸抑制情况和及时吸氧与呼吸管理,为防脑水肿、肾功衰竭、急性横纹肌溶解,需加注20%甘露醇和地塞米松3~5天。10%的病例以SE首发,一旦发生SE即使第1次,也要继续执行正规抗癫痫治疗。要注意依从性差,突然改药或停药是诱发SE的最重要原因。


( 二 )  儿童中枢神经系统感染

1.  病毒性脑膜-脑炎, 细菌性脑膜炎

 (1.) 抗病毒治疗

1) 单纯疱疹、水痘-带状疱疹脑炎:首选乌苷类DNA、RNA抑制剂如更昔洛韦、泛西洛韦或万拉洛韦,均10mg/(kg、d)静滴或口服5~10天。

2) 免疫激活剂治疗:用干扰素100~300万单位肌注5~7天。静脉丙种球蛋白(IVIG)2.5g静滴3~5天。

 (2.)抗细菌治疗:对各种细菌性脑膜炎原则上应首选强有力杀菌抗生素,并且自始至终大剂量静注、静滴2~3周,直至脑脊液完全正常。优先采用脑脊液中浓度较高者如头孢曲松或氯霉素(均0.1g/(kg、d)等,少用或不用脑脊液中浓度较低者如大环内酯类、氨基糖苷类及喹诺酮类抗生药物。

青霉素40~80万u/(kg、d)对流脑(5天疗程)、肺炎链球菌(至少3周)、B组溶血性链球菌(至少2周)以及敏感金黄色葡萄球菌脑膜炎(至少6~8周)等均有效。不敏感金黄色葡萄球菌脑膜炎则用苯唑西林( 0.2~0.3g/(kg、d). 氨苄西林对流感杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等革兰氏阴性杆菌有效,疗程至少3~4周,如无效改用美洛西淋、阿洛西林、哌拉西林、羧苄西林或氨曲南,均0.1g/(kg、d)。近年来由于耐药菌株的增多,可加用β-内酰胺酶抑制剂制剂以增强疗效。

(3) 抗真菌治疗:针对新型隐球菌、曲菌,首选氟康唑 (3~6 mg/(kg、d),静滴或口服,或加用两性霉素B(amphetercin B)0.05~0.1 mg/(kg、d)开始,逐渐增至1mg/(kg、d),避光静滴,同时0.05~0.1~1mg/次鞘注,或新药脂质体(liposomal)两性霉素(AmBisome, Amphotec,Albelcet),每日一次,直至脑脊液体完全正常3次。或换用氟胞嘧啶(5-FC, 0.15~0.2g mg/(kg、d)口服,8~12周一疗程。毛霉菌对氟康唑天然耐药。

2. 对症治疗

(1) 退热:对乙脑高热可用对乙酰氨基酚或布洛芬。清开灵注射液(安宫牛黄液)肌注,紫雪丹口服。

(2) 止惊:可选地西泮静滴和苯巴比妥钠肌注或静注),戊巴比妥(pentobarbital 10 mg/(kg、次),或劳拉西泮静注。

(3) 防治脑水肿、颅内高压:用20%甘露醇0.5~1g/(kg、次),(病重者用10%甘露醇-30%尿素液)静注或快速静滴,每4~8小时一次,3~7天。同时用地塞米松、及呋塞米(furosemide, 1mg/(kg、次)静滴增加疗效。

(4) 治疗中枢性呼吸衰竭:可用东莨菪碱(scopolamine, 0.3~1mg/次静注),必要时才用洛贝林(lobelin,3~5mg次)静注。

(5) 改善脑功能:输能量合剂(细胞色素 C 15mg、辅酶A 50U及ATP 20mg/次),脑活素(cerebrolysin, 5~10ml/d),脑生素2ml,胞二磷胆碱(citicholin ,0.25g/次)或1.6二磷酸果糖(FDP,50ml/次)静滴。纳诺酮(0.4 mg)有醒脑作用。 神经生长因子(nerve groth factor,NGF,2000u-4500u,2ml/d),神经节苷酯钠(natriun ganglioside,GM1,20mg/d ), 亦可应用。

(6) 恢复期康复治疗:包括各种维生素(尤其维生素B1、B6、B12、叶酸及维生素E),微量元素,谷氨酸、赖氨酸(lysine)、牛磺酸(taurine),深海鱼油制剂(含多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA),吡拉西坦(piracetam,0.1 g)、阿尼西坦(aniracetam,0.1 g)、吡硫醇(pyritinol,0.1 g)等。或南大智尊宝(螺旋藻、卤虾制剂)。

( 三 ) 脑性瘫痪:1. 病因,高危因素:出生前高危因素:如宫内长期慢性缺氧,生物因素TORCHES感染.出生时高危因素:窒息,新生儿脑病,占1/4。围生期和生后4周内中枢神经系统感染,颅内出血。脑瘫半数与早产、低出生体重(<1 500g~2500g)、低Apgar与窒息有关(6%)。半数原因不明,多系先天基因缺陷所致,孕妇妊娠期异常和难产亦与发病有关,需分清窒息与发病的因果关系,不可因果倒置,难产可能系结果,而非原因。美国大部分新生儿脑损伤并非发生在出生时!新生儿脑病、脑瘫,大多发生于出生前的缺氧、脑发育异常、代谢疾患、感染、创伤、自身免疫、凝血障碍等因素,而围生期缺氧、缺血意义并不大,或仅占1/4。脑瘫最常见脑(神经元、少突胶质细胞)损伤、脑白质(神经纤维)损伤,髓鞘形成障碍,脑室周围白质软化(PVL)及脑室内出血。出生前;出生时:早产;难产(吸引、产钳、剖腹产),;产伤,窒息HIE ),颅内出血,畸形,出生后颅脑外伤,脑炎、脑膜炎 。

2.临床特点:脑瘫临床特点是运动发育落后(3个月以上),肌张力障碍(多为先软后硬),身体姿势异常及步态异常。临床表现分运动障碍、残障及残疾三级。分型:痉挛型:占80%以上,呈肌张力增高等上级神经元瘫痪表现。瘫痪以四肢瘫为最多,最典型(双下肢瘫和双上肢瘫均重)。痉挛型临床表现:为双上肢屈曲、内收、手指紧握,姆指内收,四指不能放松及腕指关节活动障碍,双下肢过伸,双大腿内收,强直,不能外展、外旋和分腿坐,扶起时双足跟伸直,脚尖着地,有如跳芭蕾舞姿势,且迈步艰难,呈剪刀样,至1岁半时还不能独自行走,或呈交叉迈步样步态。强调早期发现,早期诊断,早期干预,早期治疗。

3. 脑瘫的治疗:目前尚无特效药物可治愈脑瘫。常用神经生长因子(NGF 9000U)及神经节苷酯(GM1 20mg/天)肌注,1/天,20天一疗程。口服吡拉西坦( 0.2~0.4 g,3/天),胞磷胆碱钠0.2g,2次/天;赖氨酸Vit.B12,10毫升 ml /天。脑瘫以痉挛型居多。痉挛性脑瘫有双侧上下肢内肌群挛缩,肌张力过高以至痉挛性步态的特点,即使长期康复治疗亦难治愈,A型肉毒毒素(botulinum toxin A ,BTX-A),能抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放,松弛肌肉痉挛。国内外已用以辅助治疗小儿痉挛性脑瘫。采用兰州生物制品研究所研制的衡力BTX-A,每瓶50u,稀释成4-6ml,分别于4-6点,注入双侧膕窝上下之内收大肌和腓肠肌肌内,或腕内侧内关穴。注射后无不良反应。次日起加强运动训练。一月后复查。从短期随访结果来看,除重型疗效不佳以外,其余均有不同程度好转。再注一次后,更为好转。显示BTX-A确有肌肉松弛作用,且安全,有效。

(四)抽动症,抽动障碍(tic disorders, tics)为一种慢性多发运动抽动和神经行为病。多于4岁后学龄前期至10岁儿童以及少年(18岁~22岁)发病,患病率1%,男多于女。临床发作 有眨眼,嗅鼻,作怪相,摇头,缩颈,耸肩;上下肢、腹部局限性抽动。重者还有发声抽动,如犬吠声,出气声,清嗓声,重复声,喷口水,秽语等。抽动症病程长,经常反复抽动;抽动症一般认为与基底节纹状体、尾状核不对称,多巴胺释放过少或突触后膜上多巴胺受体(DAR2)减少或超敏有关。发病内因与遗传有关,致病基因位于18q22.1;13q31.1(SLITRK1)。母亲遗传易表现为运动性抽动,父亲遗传表现为发声抽动。发病外因可能与A-β型溶血性链球菌等感染,引起自身抗体形成(即抗基底节抗体)有关。

治疗:不忌口,一般多采用多巴胺-R拮抗剂,如硫必利 与苯海索,或托吡酯, 1/2片,睡前口服, 6天; 1片, 6天; 1片,2/天,疗程1年。+ 静灵口服液 (10 ml , 2次/d);赖氨酸Vit.B12,10毫升/天。疗效不满意者;或改用氟哌定醇(2mg/次),睡前口服,日2次,安静后改为口服。或静脉滴注:10mg加入250液内静脉滴注。但有锥体外系副作用,如迟发肌张力障碍,扭转痉挛;可辅以肌苷(0.2g,2/天)。疗效不佳仍难以控制者,可用阿立派唑(5mg ,每晚睡前),疗程1年~2年。2003年~2016年共治疗3000例。80%疗效满意,而且无不良反应; 20%无效(18q22.1) 。请温故知新,理解执行, 不理解也要执行,在执行中理解。

(五)新生儿脑病(缺氧缺血性脑病,HIE) 

1. 病因:出生前;出生时:早产;难产(吸引、产钳、剖腹产),产伤,窒息,颅内出血,畸形.

2. 检查:心肺正常:神经系统:异常;智力:低下,四肢肌张力增高,伸张反射过强,大腿内侧,腘窝,跟腱等处肌腱挛缩,深腱反射活跃、亢进,病理反射(+- )脑CT、MRI:代谢病血筛+尿筛:

3. 诊断:出生后12h-24h内出现神经系统症状,根据意识、肌张力改变、原始反射异常、惊厥和脑干受损等表现,作出临床诊断,并根据严重程度分为轻、中、重三度。

4. 治疗: 对症处理,神经生长因子(NGF 9000U)及神经节苷酯(GM1 20mg/天)肌注,隔1天一次,20天一疗程。胞磷胆碱钠0.2g, 2次/天;赖氨酸Vit.B12:10毫升 /天, 口服;脑蛋白口服10 ml, 口服,2次/天。金奥聪2 粒/天。运动训练:早期开始,反复系统进行,持之以恒。

(六)智力障碍(智力低下)

1. 智力(智能):有10个要素:自学能力、记忆能力、消化吸收能力,研究、想象、抽象,组织,表达,解决、创造。智力是观察力、注意力、记忆力、想象力及思维诸能力的总和。

2.智力障碍病因:出生前;出生时:早产;难产(吸引、产钳、剖腹产);产伤,窒息,颅内出血,颅脑畸形;出生后颅脑外伤,脑炎、脑膜炎 遗传家族史+。影响智力的因素:最重要的是先天智力基因和后天环境的影响;有缺氧、中毒、畸形, 中枢神经系统的感染,创伤、出血, 呆小症,苯酮尿症及癫癎史等。智力低下常并存语言障碍,失明,行为、性格、认知异常等。较易发现的疾病有脑炎、脑膜炎后遗症,苯丙酮尿症,克汀病,小头畸形,脑积水,结节性硬化症,21-三体综合征,脆性X染色体综合征等。窒息是智力低下的原因抑或智力低下的结果,需搞清因果关系。注意家族中有无与智力低下有关的遗传病,无明显家族史者,不能排除隐性遗传。

3. 诊断:智力低下(MR)的定义是指18岁以下,脑发育年龄的智力明显低于同年龄儿童平均水平,智商(IQ)低下同龄 儿童均值减 2个标准差(m-2s),即<70,同时有认知功能障碍,社会适应能力缺陷。全国有病患4000万人。智力障碍的分度:(1)轻度(愚笨,愚钝或愚鲁):IQ 55~70  (2) 中度(痴愚):IQ 40~55 ;(3) 重度(痴呆):IQ25~40。(4)  极重度(白痴): IQ <25。

4. 治疗:早期寻找和确立智力障碍的病因,给予神经保护,改善脑功能的治疗:可口服智力糖浆 10ml,2次/天;脑蛋白口服液10 ml, 口服,2次/天。吡拉西坦(0.4克-g,3/天);胞磷胆碱钠0.2g, 2次/天;赖氨酸Vit.B12(10毫升/天);石杉碱甲(50μg,2~3/天;,金奥聪2 粒/天;甲状腺片(<20 mg/天)。神经生长因子(NGF9000U)及神经节苷酯(GM1 20 mg/天)肌注,30天一疗程。


儿科著作 | 03-11 | 371
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