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儿童罕见病

小儿病症以常见病居多,以感染性疾病占首位。小儿疾病谱近年来有所变化,少见疾病、罕见病(发生率<1‰)及各种遗传病在儿童期大多已发病,临床时有发现,但一般诊断、治疗困难。人群中平均每人携带10个致病基因,遗传病发生率25/1000,大多终生性。每100人中有24人/种是遗传病(单基因遗传病4人, 多基因遗传病19人, 染色体遗传病1人)。近年来由于CT、MRI、B超等影像学检查的普及,各种先进实验室检查长足的进步,儿科亚专业的发展,儿科医生认识水平的提高,从而使各种少见疾病、罕见病及遗传病的确诊病例越来越多,而且越来愈早。但有关遗传学检查往往滞后,疑难病症未能精确查出致病基因,以致不能对因治疗。

罕见病(rare diseases): 是指患病率很低、很少见的疾病,WHO将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰-1‰。多数罕见病是慢性严重性疾病,通常会危及生命。约有80%的罕见病是由遗传缺陷引起,因此罕见病一般是指“罕见性遗传病”。国际上已发现7000多种罕见病,大约占人类疾病种类的10%。约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病,病情常进展迅速,死亡率很高,给患者家庭造成的痛苦巨大。除了其发病率极低以外,罕见性遗传病的发生、发展、遗传规律、诊断方法等与一般的遗传病均无大的差异。但是,由于它的罕见性,一般综合医院的医生通常不容易认识、诊断出遗传性罕见病。由于常有不同系统的临床表现,根据出现各系统症状的先后顺序,罕见病患者常分别到儿科、神经科、血液科、骨科等不同的科室就诊。因此,当临床医生遇到一些不能用常见病来解释的“怪病”,应该怀疑到是否有罕见病的可能,并应及时召集相关科室的医师联合会诊,以尽早做出明确诊断。用具有高灵敏、高准确性,高通量和低成本的新一代检测仪代做基因检测,结果检出许多过去长期原因不明的少见病、罕见病,实现了最后的精准诊断。

遗传病是遗传物质结构或表达异常所致的疾病。遗传病主要基于国际疾病分类法(ICD-11)、根据疾病的症状及发生机制来进行临床分类。为规范国际罕见病分类方法,WHO已成立了罕见病分类顾问小组(Topic Advisory Group),并已开始修改对罕见疾病的分类方法。新的分类方法将主要根据疾病的病因进行分类,并将在2014年公布的ICD-11中使用。遗传性先天性代谢缺陷(属ICD-10-E类)、神经系统发育及功能异常(属ICD-10-G类)、先天性畸形和染色体异常(属ICD-10-Q类)等是较常见的罕见性遗传疾病。其中,在婴儿期内起病的遗传性代谢病,种类繁多,涉及机体各系统组织器官。一些遗传性代谢病(包括溶酶体贮积症)已有特效治疗方法,早期诊断、早期治疗对降低病死率、减少远期神经系统后遗症具有重要意义。

基因检测:是从外周血液中提取DNA,然后采取基因芯片等高效的分子生物学分析手段,来检测一个人的DNA中碱基排列序列的技术。基因分型是通过血液对DNA进行检测的技术,是利用基因探针探测特异性DNA序列,即用已知致病DNA片断与待检DNA,按碱基配对原理,去进行杂交,形成双链DNA而对遗传病作出诊断,或检出杂合子,有利产前诊断和优生。

罕见病的治疗:进行性肌营养不良症(DMD,假肥大型):基因治疗新药可用依特利生(Biostrophin)。结节性硬化(TS):本病因9q34(TSC1)或16P13.3(TSC2)基因缺陷致错构素或结节素形成不良所致。属AD遗传病。常有难治性癫痫发作, 可选左乙拉西坦,托吡酯;合并癫痫性痉挛时用氨已烯酸。合并癫痫性痉挛时,用ACTH,甲基泼尼松龙。新药用T细胞抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)。肝豆状核变性(HLD):属常隐(AR)遗传。由于ATP7B-13q14.3缺陷(8,12外显子突变),导致人体内铜代谢障碍。常用高蛋白低铜饮食,青霉胺口服驱铜治疗,辅以大剂量锌制剂以拮抗铜的吸收。

像罕见病常被称为“孤儿病”一样,治疗罕见病的药物常被称为“孤儿药”。长期以来,绝大多数制药企业考虑到罕见病药物的市场需求量小、研发费用昂贵、在未来的销售中可能无法收回研发成本等因素,不愿进行对其开发。直到近年来,随着生物技术的发展,并在美国、欧盟等国的孤儿药相关法律的保障下,国际上才研制出少数罕见病的治疗药物,包括:

美国健赞(genzyme)公司生产和合作的治疗戈谢氏病(Gaucherdisease)的伊米苷酶-Imiglucerase for Injection (www.cerezume.com.cn);治疗法布雷病(Fabry disease)的阿加糖酶β- alpha-galactosidase A-Replagal ,Fabrazyme (www.fabry community. com.);治疗粘多糖贮积症(MPS)I型的a-L-艾杜糖醛酸酶-Aldurazyme (www.MPS1disease.com)、治疗粘多糖贮积症II型的艾杜糖硫酸酯酶-Elaprase;4型的Naglazyme;治疗庞贝病(Pompe disease)的a葡萄糖苷酶-Myozyme(www.pompe.com)等。

目前,世界各国的成千上万名罕见病患者正在接受这些药物治疗,使这些罕见病患者的病情及生活质量得到了大大改善,并正在像正常人一样为社会做贡献。 尽管如此,至今仍仅有极少数的罕见性遗传病有特效的治疗方法,而多数罕见病只能依靠对症治疗。而且,由于延误诊断、获得药物困难等原因,许多患者开始治疗的时间较晚,导致病变已经不可逆转,给患者本人及其家庭造成了终身遗憾。这些药物的治疗原则是特异性地补充体内由于遗传缺陷造成缺乏的代谢酶,以保持体内某种底物代谢的平衡。酶替代疗法需终生进行,其成功与否取决于疾病阶段、疾病严重程度、酶治疗剂量、抗体产生等因素。一般来讲,开始治疗的时间越早治疗效果越好,并可避免出现脏器、骨骼病变等不可逆的损害。因此,早期发现、早期诊断、早期干预,是预防和治疗罕见性遗传病、防止患者发生不可逆转的严重。世界罕见疾病日:2月28日。

综上所述,临床凡有儿童原因不明疑难病症,罕见病,尤其运动发育落后、先天性多种畸形、脑损伤,均应该做一、二代基因测序,并精准解读结果, 以帮助确定对特定疾病具有遗传风险的患者,达到诊断或预测的目的。人生百年生老病死,均取决于基因。未来新生儿出生时,即留脐血送检基因检测,即可预知将来是否会患某一种或多种遗传病,做到早期诊断,但早期治疗还很困难,用干细胞、神经干细胞移植促进神经元再生治疗也是难题之一。

五部门联合发布国家版罕见病名录

2018年05月22日 国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录,共涉及121种疾病。

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儿科著作 | 03-11 | 682
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