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皮肤神经综合征:结节性硬化

结节性硬化(tuberous sclerosis)本病因9q34(TSC1)或16P13.3(TSC2)基因缺陷致错构素或结节素形成不良所致。TSC1 与 TSC2 基因皆可抑制身体肿瘤的生长。当这两个基因其中之一有缺陷时,相应的肿瘤抑制机制受损,导致结节性硬化。从脑部到身体内脏、皮肤等不同器官,都可能出现结节状瘤块:常见者包括大脑皮层多发性结节、室管膜下肿物及钙化、脸部皮肤的皮脂腺样瘤、指甲边缘的纤维瘤、心脏横纹肌瘤、肺脏的肿瘤(LAM)以及最容易发生的肾脏血管肌肉脂肪瘤等。属常染色体显性(AD)遗传病,患病率1/万~1/1.7万(1/6000 to 1/10,000 ),男多于女。目前国内TSC患者超过10万人。主要表现为皮损,癫癎及智力低下。出生后即可有皮肤色素脱失斑(直径≥5-mm,≥3个),年长后有增大、增多趋势。4岁后90%有面部皮脂腺瘤,实际上系面部血管纤维瘤。前额可有斑块。皮肤上还常有咖啡牛奶斑(>0.5 cm×6个),10岁后常有沙鱼斑。指甲可有多发性纤维瘤。

1. 诊断  病人常有癫癎发作,大部分以癫癎起病,而由医生体检确定为本病。癫癎表现为婴儿痉挛,局灶性发作及全身强直-阵挛等。同时常有不同程度智力低下。大脑有皮质结节,室管膜下结节,因而脑CT能证实脑室周围多发性钙化斑,但MRI可漏诊。眼底可发现多发星形细胞瘤,错构瘤,无色性斑块,钙化斑,视野缺损,视神经萎缩。内脏损害包括心脏横纹肌瘤(2/3),肺脏淋巴血管肌瘤病(1%),因而可有咯血,肾脏血管肌脂瘤、肾囊肿,肝脾也可为错构瘤。更会引发许多外在的身心表现,如智力发育迟缓、学习障碍及表达能力障碍、挑战性行为、情绪不稳及自闭行为等。

美国TS协会1998年修定了三级诊断标准。凡二项主要表现或一项主要表现加二项次要表现,可确诊。凡一项主要表现加一项次要表现,可诊断。凡一项主要表现,或二项次要表现可能诊断。

2. 2012结节性硬化国际专家共识:

主要表现:1.皮肤色素脱失斑(≥3, 5-mm ),2. 面部血管纤维瘤(3 ) , 3. 指甲纤维瘤 , 4.沙鱼斑,5.多发视网膜错构瘤,6.皮质结节, 7.室管膜下结节, 8.室管膜下巨细胞星形细胞瘤, 9.心脏横纹肌瘤, 10.(肺脏)淋巴血管肌瘤病 (LAM,因而可有咯血), 11.血管肌瘤≥2)。次要表现:1.皮损,2.牙齿釉质凹陷(>3),3.口内纤维瘤((≥2),4.视网膜无色性斑块,5.多发肾囊肿,6.非肾错构瘤。

3. 结节性硬化治疗  目前本病尚无特异治疗。节性硬化常有难治性癫癎发作,抗癫癎药(AEDs)可首选左乙拉西坦(开浦兰) 0.25g/片×30片/盒, 0.5g/片×30片/盒, 口服液 100mg/ml:  20-40mg/kg.d 分每日早上/睡前口服。+ 托吡酯(妥泰)散剂胶囊25mg/粒,60粒/瓶。剂量:2-4mg/kg.天. 睡前口服。结节性硬化合并婴儿痉挛时,推荐用氨已烯酸,但50%有不可逆视野缺损不良反应。

4. 新药雷帕霉素(rapamycin,RPM, RAPA,又称为西罗莫司Sirolimus,依维莫司everolimus):最初从复活节岛(雷帕岛)的细菌中被分离出来。雷帕霉素为链霉菌培养液中提取的三烯大环内酯抗生素,结构与FK506相似。它是T细胞抑制剂,具有优良的免疫抑制活性;它能抑制生长因子或细胞因子引起的细胞增殖,是新型的抗真菌和强效抗排斥药物。临床上最先用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。它可能通过阻断IL-2启动的T细胞增殖而选择性抑制T细胞,用于抗移植排斥反应;并可延长脊椎动物的寿命。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程,从而发挥免疫抑制效应。雷帕霉素是一种mTOR蛋白特异性抑制剂,与细胞内受体FKBP-12结合形成复合物后直接作用于mTOR中的FRB结构域从而抑制蛋白活性。作用机制不同于FK506和其他免疫抑制剂,以非凋亡的方式阻断活化T细胞增殖治疗器官或骨髓移植中发生的排斥反应,比传统治疗方法副作用更少。雷帕霉素选择性抑制IL-2诱导的p70 S6激酶磷酸化与功能活化 IC50 = 50 pM),也可以促使4E-BP1/PHAS1去磷酸,从而加强与eIF4E的结合并使之失活;能够阻断蛋白合成和诱导细胞循环停滞在G1期。它是一种疗效好,低毒,无肾毒性的新型免疫抑制剂;并可能延缓衰老。雷帕霉素靶点(mTOR)的蛋白激酶在上游基因突变之后,会发生过活化,从而引起多种肿瘤发生。雷帕霉素靶点过活化导致肿瘤细胞低分化的信号通路。过活化的雷帕霉素靶点是通过上调Notch信号通路来抑制分化,从而造成肿瘤细胞低分化,使肿瘤恶性程度变高。雷帕霉素则可以恢复雷帕霉素靶点活化细胞的分化能力,也就是说阻断Notch有望治疗雷帕霉素靶点过度活化引起的肿瘤恶化。这一发现为临床诱导肿瘤细胞分化、靶向治疗肿瘤提供了新方向。雷帕霉素还可以降低大脑组织的损害,对脑损伤缓解作用。雷帕霉素或可探索对 Leigh 综合征的治疗。

许多药物不会只有一种适应证,药物说明书往往只列入一种适应证,如:

雷帕霉素适用于接受肾移植的患者,预防器官排斥。建议雷帕霉素与环孢素和皮质类固醇类联合使用。但一药可以多用,增加适应证;如:

5. 雷帕霉素可治疗结节性硬化症合并癫癎、婴儿痉挛症: 用后发现①癫癎、痉挛发作频率减少,程度减轻,脑电图复查癫癎波有改善;②面部血管纤维瘤,皮肤色素脱失;血管、肌肉、脂肪瘤均减轻;③心脏横纹肌瘤减小;④头颅MRI检查发现室管膜下结节、多发星形细胞瘤、神经胶质肿瘤,⑤肾错构瘤、肾囊瘤均有减小,甚至有预防作用;⑥智能发育有进步;⑦总体疗效显著,而且耐受性、安全性好,且治疗剂量治疗过程中未见明显不良反应,不良反应可有头痛,脉管炎、过度免疫抑制所致的肺部感染、厌食、呕吐和腹泻等。⑧尚未发现有明显的肾毒性,无齿龈增生。⑨实验室检查异常包括:血小板减少,白细胞减少,血色素降低,高甘油三酯血症,高胆固醇血症,高血糖,肝酶升高,乳酸脱氢酶升高,低钾,低镁血症等。⑩患者血、尿常规及肝肾功能检查均未见异常。

雷帕霉素的规格:0.5mg,1mg,50mg/片 ;口服液,规格:1mg/1ml x 60 ml。剂量通常为1mg/d开始,每日一次,以后逐渐增加剂量,至2-5mg/d;应根据体表面积,按1mg/m/天调整,负荷量剂量应为 3 mg/m。肝功能损伤患者的维持量减少约1/3,但不需调整负荷剂量。肾功能损害患者的剂量不需调整。有面部血管纤维瘤者用 0.5%雷帕霉素软膏面部外用。

雷帕霉素血药浓度监测:大多数患者不需要进行常规的治疗药物水平监测。儿童,肝功能受损者,同时服用抑制剂患者,可监测血药浓度 。疗效最大和不良反应最小的血药浓度为10~60μg/L。

6. 现代医学发展很迅速,新技术、新药不断涌引现,2002年来,国外已用雷帕霉素治疗结节性硬化症合并癫癎、婴儿痉挛症,并取得良好疗效。国内北京中国人民解放军总医院(301医院)医学中心主任周丽萍教授团队已开始临床研究成果。该院从2011年9月到2013年9月,共收治了156例结节性硬化症合并癫痫的患儿,其中52例完成了至少24周、最多96周的随访,还有31例曾诊断为婴儿痉挛症,31例患儿服用3种以上的抗癫痫药物。临床研究表明,利用雷帕霉素进行治疗,随着患儿癫痫发作次数的减少,使用的抗癫痫药物种类也在减少,从治疗前平均每天约70次、抗癫痫药物1.3种,在48周到96周后,下降到不到2.8次,有些病人停用抗癫痫药物,这组病人目前使用抗癫痫药物平均不到1种。值得一提的是,52例患儿在随诊的各个时间点血、尿常规及肝肾功能检查均未见异常。邹丽萍呼吁建立政府主导的罕见病筛查、诊断、治疗平台,充分发挥现有机构和专家诊疗资源的优势,综合推进罕见病的诊疗服务水平。至目前已治疗超过400例。(中华儿科杂志2014;52(11):812。《雷帕霉素治疗儿童结节性硬化症合并癫痫的临床效果及安全性观察》)。

中国医学科学院、北京协和医学院张宏冰教授:“雷帕霉素治疗结节性硬化症,类似靶向治疗,其意义在于为靶向治疗多数从儿童起病的先天性遗传病开启了一条通路;同时,这种罕见病的研究和治疗,不仅为结节性硬化症病本身寻找到了潜在的治疗手段,也为许多较为常见疾病如孤独症等研究带来了新的机会。”80%的罕见病由遗传缺陷所致,起因是基因发生了问题。随着医学研究的发展,越来越多的罕见病成为可防可治的疾病,结节性硬化症就是一个典型案例:前几年还仅仅是对症治疗,现在已经开始利用雷帕霉素进行靶向治疗。

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儿科知识 | 03-11 | 663
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